达可替尼治疗表皮生长因子受体突变晚期非小细胞肺癌的快速卫生技术评估*

顾航烨，吕 晴，陈亚轻，吴君琳，陈 永

（广东药科大学附属第一医院，广东 广州 510000）

GLOBOCAN 2020 统计数据显示，2020年约有220万肺癌新发病例和180万肺癌死亡病例，约占全球新发癌症病例的11.4%和癌症死亡病例的18%［1］。肺癌患者中，约85%被诊断为非小细胞肺癌（NSCLC），表皮生长因子受体（EGFR）突变是NSCLC 最常见的驱动突变，占比达50%［2］。目前，在EGFR 突变晚期NSCLC 患者的一线治疗中已发展到第3 代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR - TKIs），临床需考虑其有效性、安全性和经济性，给予不同患者最合适的个体化治疗方案。快速卫生技术评估（rHTA）可将已有证据迅速整合，精简了系统评价的繁杂流程，可在较短时间内汇总现有真实世界的数据和相关文献资料，以此评估目标治疗方案的有效性、安全性和经济性［3］。达可替尼是一种不可逆的第2 代EGFR -TKIs，于2018年9月获美国食品和药物管理局（FDA）批准作为EGFR 外显子19 缺失（19Del）及21 L858R 置换突变的局部晚期或转移性NSCLC 患者的一线治疗方案上市；于2019年5月在我国上市，2022年1月1日正式进入医保乙类报销范围，可及性极大提高。为此，本研究中基于现有最佳证据对达可替尼进行了rHTA，以期为EGFR 突变晚期NSCLC患者的用药决策提供依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：诊断为ⅢB 期/ Ⅳ期的EGFR 突变NSCLC；干预措施为达可替尼单药，剂量及疗程不限；对照措施为其他EGFR-TKIs 或常规治疗方案；结局指标包括有效性指标无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR），安全性指标包括腹泻、皮疹、口腔炎、间质性肺炎、肝毒性等发生率及3 级及以上不良事件（AE）发生率；文献类型为Meta 分析、系统评价及经济学研究。

排除标准：研究类型不符；无相关结局数据；无法获取全文；对照措施不符及重复研究。

1.2 检索策略

以“dacomitinib AND（Meta analysis OR systematic review OR economic OR cost）”为检索式，对Embase 和PubMed 数据库进行检索；以“dacomitinib”为主题词，对The Cochrane Library 和NHS EED 数据库进行检索；以“（达可替尼OR 达克替尼）AND［（Meta 分析OR 荟萃分析OR 系统评价）OR（经济OR 成本OR 费用）］”为检索式，对中国知网、万方、CBM 等中文数据库及各国卫生技术评估（HTA）数据库进行检索。检索时限为自建库起至2023年3月30日。

1.3 文献筛选与数据提取

由2位评价者根据纳入标准独立完成文献收集、文献筛选及数据提取，若出现分歧则通过讨论解决或咨询第3位评价者。

1.4 质量评价

采用系统评价评估测量工具（AMSTAR-2）量表对Meta 分析进行质量评价［4］，采用卫生经济学评价报告标准（CHEERS 2022）量表对经济学研究进行质量评价［5］。

1.5 数据分析

根据纳入研究的基本特征及数据，采用定性描述的方法进行全面、综合分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

获得相关文献258 篇，最终纳入文献18 篇［6-23］，包括11 篇Meta 分析和7 篇经济学研究。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入文献基本特征与质量评价

纳入评估的Meta分析及经济学研究的基本特征见表1和表2。AMSTAR-2量表的16个条目中，纳入的11篇Meta 分析达到要求的条目均超过14 条，质量均较高；CHEERS 2022 量表的28 个条目中，纳入的7 篇经济学研究符合要求的条目均超过25 条，其中3 篇［17，19，22］为全部符合，文献质量总体良好。

表2 纳入经济学研究的基本特征Tab.2 Basic characteristics of the included economics studies

2.3 有效性评价

PFS：共9 篇Meta 分析［6-14］报道了PFS。与吉非替尼［HR= 0.59，95%CI（0.47，0.75）］，厄洛替尼［HR=0.65，95%CI（0.48，0.87）］，埃克替尼［HR= 0.52，95%CI（0.31，0.86）］，阿法替尼［HR= 0.70，95%CI（0.52，0.95）］［10］相比，9 篇Meta 分析报道的结论大致相符，达可替尼可显著延长EGFR 突变晚期NSCLC 患者的PFS。与奥希替尼相比，纳入文献存在结论不一致的情况。1）5 篇［7-8，10-11，13］Meta 分析结果显示，相较于奥希替尼，达可替尼的PFS 无改善趋势［HR= 0.74，95%CI（0.55，1.00）］［10］；2）另一篇Meta 分析结果显示，与奥希替尼相比，达可替尼的PFS 有改善趋势［HR=1.14，95%CI（0.41，3.17）］［9］，但无统计学差异，故本评价未将其作为PFS分析的主要证据来源。

OS：9 篇［6-14］Meta 分析报道了OS。对于总体人群，相比于奥希替尼［HR= 0.84，95%CI（0.57，1.19）］，达可替尼不具有延长OS 的优势［7-11］；相较于吉非替尼［HR=1.3，95%CI（1.01，1.72）］，达可替尼表现出显著的OS 获益；与厄洛替尼［HR= 1.27，95%CI（0.93，1.8）］和阿法替尼［HR= 1.13，95%CI（0.83，1.59）］相比，达可替尼具有OS 改善趋势［7］。在亚组分析中，对于EGFR 19Del 的NSCLC 患者，分析结果与总体人群一致；而对于外显子21 L858R 突变的NSCLC 患者［10，12-13］，达可替尼较包括奥希替尼在内的EGFR -TKIs 均表现出了OS 获益［HR= 0.71，95%CI（0.33，1.52）］［13］。

ORR：5 篇Meta 分析［6-7，9-11］报道了ORR。与化学治疗相比，所有EGFR - TKIs 的ORR 均显著改善；EGFR-TKIs间相互比较时，ORR无显著差异［9］。

2.4 安全性评价

腹泻、皮疹、口腔炎：与吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、奥希替尼相比，达可替尼的腹泻、皮疹和口腔炎发生率均显著升高［7，10，16］。基于7 种治疗方案累积排序概率曲线下面积（SUCRA）的相对概率排序，阿法替尼发生腹泻、皮疹和口腔炎的概率（SUCRA=0.99，0.94，0.96）均高于达可替尼（SUCRA=0.83，0.75，0.72）［16］。

间质性肺炎：与EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼）相比，奥希替尼引起间质性肺炎的可能性最高（SUCRA=0.82），其次为吉非替尼和达可替尼（SUCRA=0.62）［16］。

肝毒性：1 篇Meta［15］分析比较了4 种EGFR - TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达可替尼）治疗NSCLC 的肝毒性风险，结果显示，与达可替尼［RR=2.60，95%CI（1.30，5.20）］相比，使用吉非替尼后丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高的风险显著增加，其他无显著差异；使用厄洛替尼或吉非替尼治疗患者的天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高风险高于阿法替尼和达可替尼；SUCRA值显示，与其他3 种EGFR-TKIs 相比，吉非替尼表现出最高的ALT和AST升高风险。

3 级及以上AE：3 篇Meta 分析［9-10，12］显示，相比于其他EGFR-TKIs，达可替尼3级及以上AE发生率均无显著差异。达可替尼vs阿法替尼［OR= 1.48，95%CI（0.19，11.73）］；达可替尼vs奥希替尼［OR= 0.25，95%CI（0.02，2.80）］；达可替尼vs吉非替尼［OR=0.35，95%CI（0.06，1.97）］；达可替尼vs厄洛替尼［OR=0.46，95%CI（0.06，3.36）］［9］。

2.5 经济性评价

国外研究：NILSSON 等［17］利用分区生存模型从瑞典医保支付方的角度评估了EGFR 突变晚期NSCLC 患者接受第2 代、第3 代EGFR -TKIs 治疗15年的成本-效果。结果显示，与阿法替尼、奥希替尼相比，达可替尼的增量成本- 效果比（ICER）分别为461 556 瑞典克朗/质量调整生命年（QALY）和负值，均低于该研究中设定的支付意愿阈值（WTP），提示达可替尼具有成本- 效果优势。ZHANG 等［18］和AGUILAR - SERRA等［19］分别基于美国医保支付方和西班牙卫生体系的角度，利用分区生存模型比较了达可替尼与吉非替尼作为EGFR 突变晚期NSCLC 患者一线治疗药物的成本-效果。结果显示，相比于吉非替尼，达可替尼的ICER 分别为329 120.85 美元/ QALY 和111 048 欧元/ QALY，均高于研究中设定的WTP，提示达可替尼在美国和西班牙均不具有成本-效果优势。

国内研究：赵婧雨等［20］从中国全社会的角度，利用分区生存模型评估了EGFR 突变晚期NSCLC 患者接受6 种一线治疗方案15年的成本-效用。结果显示，相比于厄洛替尼和吉非替尼，达可替尼的增量成本-效用比（ICUR）分别为157 773元/QALY和194 042元/QALY，均高于WTP，提示达可替尼不具有成本-效用优势；与埃克替尼和阿法替尼相比，达可替尼的ICUR 分别为65 692 元/ QALY 和72 597 元/ QALY，均低于WTP，提示达可替尼具有成本-效用优势；与奥希替尼相比，达可替尼增加了0.317 8 QALY，而ICUR 低于0，提示达可替尼较奥希替尼具有成本- 效用绝对优势。黄仁杰等［21］通过建立分区生存模型，从中国卫生体系的角度模拟计算了10年生存期内使用达可替尼或吉非替尼作为EGFR 突变晚期NSCLC/ 转移性NSCLC 治疗药物的成本- 效果。结果显示，与吉非替尼相比，达可替尼的ICER 为303 033.2 元/QALY，低于北京、上海等经济发达地区的WTP，但高于全国的WTP，提示达可替尼仅在经济发达地区的人群范围中具有成本-效果优势。YU等［22］建立了分区生存模型，从中国医保支付方的角度评估了15年内达可替尼与吉非替尼治疗EGFR 突变晚期NSCLC的成本- 效果。结果显示，与吉非替尼相比，达可替尼的ICER 为58 947 元/ QALY，低于该研究的WTP，提示达可替尼具有成本-效果优势。洪望龙等［23］在2022年新版医保目录实施的背景下，基于中国卫生体系建立了Markov 模型，评估降价后的达可替尼与吉非替尼作为EGFR 突变晚期NSCLC 一线治疗药物的经济性。结果显示，与吉非替尼相比，达可替尼的ICER 为129 763.86元/QALY，低于该研究的WTP，提示达可替尼具有成本-效果优势。医保政策的变化在很大程度上会影响达可替尼在同类药物中的药物经济学评价结果，而赵婧雨等［20］、黄仁杰等［21］、YU 等［22］均是达可替尼纳入新版医保目录降价前的经济学研究，不具有时效性；仅洪望龙等［23］的经济性研究在达可替尼进入新版医保目录降价后开展的，故将该研究作为评价国内达可替尼对比吉非替尼经济性的主要证据来源。

3 讨论

根据《（中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2023》推荐，达可替尼与奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼均为EGFR 突变晚期NSCLC 患者的一线治疗方案；NCCNGuidelines®Non-Small Cell Lung Cancer Version.3 2023中推荐达可替尼与奥希替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、厄洛替尼+雷莫芦单抗、厄洛替尼+贝伐珠单抗同为EGFR 突变晚期NSCLC 患者的一线治疗方案。第3 代EGFR-TKIs 原则上是一线首选药物，但药物的可及性受国家、地区及医疗机构的影响，患者可能无法较好获得第3 代EGFR-TKIs。此外，患者的经济状况、身体状况等也是选择药物的重要因素，当患者出现3级及以上或不可耐受的AE 时，可能需换用另1种EGFRTKIs。因此，基于现有最佳证据对达可替尼进行rHTA是有必要的，可满足临床对权衡达可替尼有效性、安全性及经济性的需求。

有效性方面，本研究结果显示，EGFR - TKIs 的ORR 无显著差异；与第1 代、第2 代EGFR-TKIs 相比，达可替尼可显著延长PFS 和OS；与第3 代奥希替尼相比，达可替尼的PFS 和OS 均无改善趋势，但对于EGFR外显子21 L858R 突变的NSCLC 患者表现出了OS 获益的趋势。《中国第17 届肺癌高峰论坛专家共识》［24］、《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2021年版）》［25］中均将达可替尼作为EGFR 外显子21 L858R 突变的NSCLC患者一线治疗的优先推荐方案。可见，达可替尼在一线EGFR突变晚期NSCLC的治疗中拥有较好的疗效。

安全性方面，本研究结果显示，达可替尼的腹泻、皮疹和口腔炎的发生率显著高于第1代、第3代EGFRTKIs，但低于阿法替尼；达可替尼出现间质性肺炎的概率低于奥希替尼；达可替尼引起相关肝毒性的风险显著低于吉非替尼、厄洛替尼；达可替尼3级及以上AE发生率与其他EGFR-TKIs相比无显著差异。

经济性方面，本研究结果显示，在瑞典，与阿法替尼和奥希替尼相比，达可替尼是EGFR 突变晚期NSCLC一线治疗具有成本- 效果优势的替代方案；在美国和西班牙，与吉非替尼相比，达可替尼不具有成本-效果优势；在中国，其中纳入的3 篇经济学研究发表于2022年前，而达可替尼于2022年1月1日进入医保乙类报销范围后降价幅度高达83.6%，导致研究结果发生较大改变，故本研究中仅评价洪望龙等［23］的经济性研究，结果显示，与吉非替尼相比，纳入医保目录降价后的达可替尼具有成本-效果优势，但暂无相比其他EGFR-TKIs的经济性证据，故不予以评价。

综上所述，达可替尼治疗EGFR 突变晚期NSCLC的有效性、安全性、经济性良好。