基于加权逼近理想解排序法的卡瑞利珠单抗用药合理性评价*

2024-03-18冯晓俊王运红张京莉史天陆

中国药业 2024年5期

李宇，冯晓俊，王运红，吕鹏，张京莉，史天陆△

（1. 安徽省太和县人民医院·皖南医学院附属太和医院，安徽阜阳 236600； 2. 中国科学技术大学附属第一医院，安徽合肥 230001）

卡瑞利珠单抗为细胞程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂，与PD - 1 受体结合，阻断PD - 1/细胞程序性死亡配体1（PD-L1）的结合，从而有效降低T淋巴细胞耗竭，有助于发挥持续抑瘤作用［1］。2019年5月，卡瑞利珠单抗在国内获批上市，适应证包括复发/难治性霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、食管癌、鼻咽癌等。随着卡瑞利珠单抗在免疫治疗中的广泛应用［2-4］，因作用机制及适应范围不明确引起的超适应证用药等不合理现象频发，但目前尚无卡瑞利珠单抗合理性评价标准。为此，本研究中通过制订卡瑞利珠单抗评价标准，采用加权逼近理想解排序（TOPSIS）法评价注射用卡瑞利珠单抗在临床应用的合理性，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

利用临床药学管理系统抽取皖南医学院附属太和医院2021年1月至2022年12月使用注射用卡瑞利珠单抗的出院归档病历116份，对其进行回顾性分析。

1.2 卡瑞利珠单抗合理性评价标准建立

依据注射用卡瑞利珠单抗药品说明书、《中国临床肿瘤学会（CSCO）常见恶性肿瘤诊疗指南（2022）》［5］、《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2022年版）》［6］和《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南（2021）》［7］等，建立合理性评价标准，详见表1。组织院内肿瘤内科高级职称医师、肿瘤外科高级职称医师、高级职称临床药师、高级职称护师各1名，对卡瑞利珠单抗合理性评价标准进行修订并达成共识，制订我院卡瑞利珠单抗应用合理性评价标准。

1.3 设计调查表格和建立数据库

注射用卡瑞利珠单抗合理用药评价表内容包括患者入院基本信息（住院号、姓名、性别、年龄、入院诊断等）和11项评价指标，根据评价标准对每份病历中的各项指标评价结果赋值，合理赋予10分，不合理赋予0分，录入Excel表建立数据库。

1.4 确立指标相对权重

采用属性层次模型（AHM）赋权法确立各评价指标的相对权重，Xij表示第i个指标对第j个指标的相对重要程度，依据数学属性规定μii=0，μij+μji=1。构造判断矩阵，利用公式（1）进行一致性检验，利用公式（2）计算各指标的相对权重［8］。

1.5 运用加权TOPSIS 法评价用药合理性

采用加权TOPSIS 法找出2 个极限状态下的最优方案和最劣方案，最优方案（Z+ij）=（maxZi1，maxZi2，maxZi3，…，maxZim）（m= 1，2，3，…，11）和最劣方案（Z-ij）=（minZi1，minZi2，minZi3，…，minZim）（m=1，2，3，…，11）。利用公式（3）与公式（4）计算各评价病历与最优方案和最劣方案间的差值，利用公式（5）计算各评价病历与最优方案的相对接近度（Ci）。Ci越大，合理性越好。参考文献［9 - 11］，Ci≥80%评价为合理，60% ≤Ci＜80%评价为基本合理，Ci＜60%评价为不合理。

2 结果

2.1 一般资料

116 份病历涉及患者116 例，其中男81 例（69.83%），女35例（30.17%）；年龄（67.91±11.12）岁；疾病类型，食管癌63 例（54.31%），肺恶性肿瘤32 例（27.59%），肝恶性肿瘤18 例（15.52%），胆管恶性肿瘤2例（1.72%），鼻咽恶性肿瘤1例（0.86%）。

2.2 不合理率用药发生情况及评价指标相对权重系数

采用加权TOPSIS 法对116 份使用注射用卡瑞利珠单抗病历的合理性进行定量评价，不合理用药主要表现为存在药物相互作用、病程记录不完整、溶剂体积不适宜、未上报药品不良反应（ADR）、给药顺序不适宜、给药剂量不适宜。对属性判断矩阵进行一致性检验，满足一致性要求。不合理用药发生情况及各评价指标相对权重系数。详见表2。

表2 116份病历中的评价指标不合理用药发生情况及评价指标相对权重系数Tab.2 Occurrence of irrational drug use in 116 medical records and the relative weight coefficient of evaluation indicators

2.3 Ci

Ci最高为100.00%，最低为55.65%。详见表3。

表3 116份病历与最优方案的相对接近度（Ci）Tab.3 Relative proximity（Ci）among 116 medical records and the optimal solution

3 讨论

3.1 加权TOPSIS 法合理性评价

本研究中建立了卡瑞利珠单抗临床应用合理性评价标准，采用加权TOPSIS 法对116 份使用注射用卡瑞利珠单抗病历的合理性进行定量评价，发现存在的问题主要为病程记录不完整、给药剂量不适宜、溶剂体积不适宜、存在药物相互作用等。对Ci≥80%的合理用药病历点评发现，存在的问题为病程记录不完整；对60%≤Ci＜80%的基本合理病历点评发现，主要问题为给药剂量不适宜、给药频次不适宜、溶剂体积不适宜、给药顺序不适宜、存在药物相互作用，部分病历涉及2～3 个问题；对Ci＜60%的不合理用药病历点评发现，涉及3～5项不合理问题，包括病程记录不完整、给药剂量不适宜、给药顺序不适宜、溶剂体积不适宜、存在药物相互作用、未上报ADR等。

3.2 不合理用药分析

给药剂量：卡瑞利珠单抗在晚期肝细胞癌和晚期胆道肿瘤推荐剂量为3 mg/kg，而本研究中多给予固定剂量200 mg，因肿瘤患者多次化学治疗（简称化疗）后，体质量均较轻，给予200 mg剂量偏大，会增加ADR发生风险。因此，对于晚期肝细胞癌和晚期胆道肿瘤患者不建议直接给予200 mg 剂量，应根据体质量重新计算给药剂量。

溶剂体积：卡瑞利珠单抗药品说明书中指出，使用100 mL 5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液配置卡瑞利珠单抗。本研究中有27例23.28%的患者溶剂体积选择250 mL或500 mL。《静脉用药安全输注药护专家指引》［12］指出，应参照药品说明书列出的溶剂种类与溶剂量进行配置。溶剂量过大，滴注浓度偏低，会降低药物疗效，并可能因滴注时间延长而增加药物毒副作用概率。因此，不建议溶剂体积选择250 mL或500 mL。

给药顺序：丘九望等［13］的研究结果显示，日间化疗中心PD - 1 抑制剂联用化疗药物/ 抗血管生成药物（AA）的ADR 发生率显著低于先用化疗药物/AA 再用抗PD - 1 药物。一项Meta 分析评估免疫检查点抑制剂（ICI）和AA 治疗晚期NSCLC 的时间和顺序的影响，结果显示，与ICI 单药治疗相比，AA 与ICI 同时给药［HR=0.57，95%CI（0.43，0.76）；HR= 0.80，95%CI（0.61，1.05）］或AA 在ICI 后给药［HR= 0.58，95%CI（0.34，1.00）；HR= 0.56，95%CI（0.40，0.80）］均显示出良好的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）；AA 给药后，立即行ICI，未显示PFS 和OS 获益［HR= 1.54，95%CI（1.14，2.08）；HR= 1.50，95%CI（1.04，2.15）］［14］。因此，当卡瑞利珠单抗联用化疗药物时，建议先给予卡瑞利珠单抗，至少间隔0.5 h后再给予化疗药物。

药物相互作用：ARBOUR 等［15］回顾性分析了NSCLC 患者接受PD - L1 抑制剂治疗糖皮质激素的影响，发现接受PD-L1抑制剂治疗的NSCLC患者基线使用≥10 mg泼尼松与较差结局相关。RICCIUTI等［16］比较了使用ICI 前接受≥10 mg 与0～10 mg 泼尼松治疗NSCLC 患者的临床结局发现，接受≥10 mg 泼尼松患者的中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为2.0 个月和4.9 个月，均劣于接受0～10 mg 泼尼松患者的3.4 个月和11.2 个月（P＜0.001）。分析泼尼松使用原因发现，因肿瘤姑息接受≥10 mg 泼尼松治疗患者的mPFS和mOS分别为1.4个月和2.2个月，均显著短于因肿瘤无关原因接受≥10 mg泼尼松患者的4.6个月和10.7 个月（P＜0.001），以及接受0～10 mg 泼尼松治疗患者的3.4个月和11.2个月（P＜0.001）。与接受0～10 mg泼尼松治疗组相比，因肿瘤无关原因接受≥10 mg泼尼松治疗患者的mPFS和mOS无显著差异（P=0.77）。因此，不建议使用卡瑞利珠单抗前应用糖皮质激素，如地塞米松、泼尼松等。