生物制剂与小分子药物治疗炎症性肠病的研究进展

张晨怡 朱琴 郑培奋

[摘要] 炎症性肠病的患病人数逐年增加，传统药物治疗炎症性肠病的效果逐渐降低，甚至无法缓解临床症状。生物制剂与小分子药物应运而生，逐步应用于炎症性肠病的治疗。在炎症性肠病的治疗过程中，如何规范且准确地使用各类生物制剂和小分子药物成为临床医生所面临的难题之一。本文分析对比各类生物制剂和小分子药物的作用机制、用法、疗效及安全性等，为炎症性肠病的临床治疗提供参考。

[关键词] 炎症性肠病；生物制剂；小分子药物

[中图分类号] R574      [文献标识码] A    [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.06.025

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一类由环境、遗传、免疫和微生物等多种因素共同作用引起的胃肠道慢性炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn disease，CD）两种亚型。截至2021年，欧美国家IBD的患病人数最高达29.3/10万人年，远高于亚洲国家；我国为1.74/10万人年，其中UC为1.18/10万人年，CD为0.4/10万人年[1]。因发病机制尚未完全明确，IBD成为消化内科研究的重难点之一。目前，IBD的传统治疗药物有5-氨基水杨酸类、糖皮质激素类、免疫抑制剂等。这些药物只起到缓解临床症状的作用，无法阻止疾病恶化，临床疗效不佳，常引起病情反复，最终导致外科手术率上升等问题[2]。新型生物制剂与小分子药物作用于IBD的不同靶点，从根源上阻断炎症因子相关信号通路，控制肠道炎症，促使黏膜愈合，改善IBD患者的肠内和肠外表现。

1  抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α单抗

1.1  英夫利昔（infliximab，IFX）单抗

IFX是一种人鼠嵌合体免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G1单抗，由片段结晶区Fc和片段抗原结合区Fab组成。IFX通过结合可溶性和跨膜性的TNF-α，诱导T细胞凋亡，减少细胞因子的表达，从而发挥阻断炎症、诱导黏膜完全愈合、改善病情的作用[3]。1998年，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准IFX可用于中重度CD的治疗。2006年，美国FDA批准IFX可用于儿童和青少年CD的治疗。2007年，我国引进IFX用于CD的治疗；2019年我国将IFX的适应证扩大到UC。IFX的常规用法是第0、2、6周5mg/kg；每8周静脉输注维持[4]。

IFX具有诱导和缓解中重度UC的作用。研究证实IFX短期诱导和长期维持治疗中重度CD的有效性[5]；在ACCENT试验中，经54周IFX治疗后，36%的瘘管型CD患者的瘘管完全闭合[6]。研究证实IFX对中重度CD患儿具有安全性和有效性：第10周时，IFX组患儿的临床反应率和缓解率分别为88.4%和58.9%；54周后，每8周给药组患儿的临床反应率和缓解率分别为63.5%、55.8%，每12周给药组患儿的临床反应率和缓解率为33.3%和23.5%[7]。IFX对儿童和成人CD患者的治疗效果相当[4]。在韩国的一项IFX治疗腔内型和瘘管型CD的研究中，共报告不良事件39例，严重不良事件19例，新发CD相关并发症34例[8]。

1.2  阿达木（adalimumab，ADA）单抗

ADA是一种全人源化抗TNF-α单抗，其与IFX均能在体内外诱导CD14+CD206+ M2型巨噬细胞形成，诱导细胞凋亡。2007年，美国FDA批准ADA可用于成人CD的治疗；2012年，批准其可用于中重度UC及儿童CD的治疗。2020年，我国批准其可用于成人CD的治疗。ADA的用法是首剂160mg，2周后80mg；每2周40mg皮下注射维持[4]。

ADA对未暴露于IFX的中重度CD患者有诱导和维持缓解作用[9]。在CHARM Ⅲ期试验中，第26周时ADA组缓解期随机应答者的比例显著高于安慰剂组，第56周时ADA组（40mg每隔一周/40mg每周）的临床缓解率为36%/41%，远高于安慰剂组（12%），且瘘管闭合率高[10-11]。ADA对伴有症状性小肠狭窄的CD患者同样有效，长期治疗可减少手术的发生率[12]。ULTRA 1/2试验证实，ADA对UC患者诱导和长期维持缓解治疗有效[13]。在CHARM试验开放标签诱导期间，共发生不良事件507例（头痛和恶心最常见），导致停药54例，严重不良事件45例，感染130例，严重感染10例；双盲期共发生不良事件451例（CD恶化、关节痛、鼻咽炎、头痛、恶心、乏力、腹痛、发热、上呼吸道感染、注射部位反应、尿路感染、流感、腹泻和咽痛），导致停药30例，严重不良事件45例，感染234例，严重感染14例[11]。

1.3  戈利木（golimumab，GLM）单抗

GLM属全人源化抗TNF-α单抗。2013年，美国FDA批准其可用于中重度UC的治疗。2017年，我国批准其可用于类风湿关节炎和强直性脊柱炎的治疗。GLM的用法是首劑200mg，2周后100mg；每4周100mg皮下注射维持[14]。

GLM对中重度UC患者具有诱导和维持缓解作用[15-16]。对一项纳入意大利IBD研究小组中的患者进行长达2年的随访研究表明，在诱导有反应的患者中，52.4%的患者在第54周时有持续临床反应，23.1%的患者实现临床缓解，36.9%的患者实现内镜下缓解，持续临床反应后无患者需行结肠切除术；该研究共报告不良事件26例，其中感染8例、机会性感染2例、皮肤症状6例、过敏反应4例、口腔尖锐湿疣1例、基底细胞癌1例，因不良事件停药16例[17]。

1.4  赛妥珠（certolizumab pegol，CZP）单抗

CZP是一种不含Fc的聚乙二醇人源化单克隆抗体的抗原结合片段[18]。其与可溶性和跨膜性TNF-α结合后，因无法固定补体，在暴露核抗原时导致细胞凋亡。2008年，美国FDA批准可用于CD的治疗。目前，国内已经上市。CZP的用法是400mg第0、2、4周；每4周皮下注射维持[19]。

一项Meta分析研究显示，CZP组CD患者的临床反应率和缓解率分别为23.0%～63.0%和14.0%～48.0%，CZP可显著提高患者的总体（诱导+维持治疗）反应率和缓解率[20]。在4项研究的联合分析中，CZP组CD患者第8周时的临床反应率为40.2%，缓解率为26.9%[19]。在1项CZP治疗5种疾病的长期安全性研究中，CD组患者共出现严重感染248例，机会性感染12例，恶性肿瘤32例，主要心血管不良事件5例、胃肠道穿孔12例、新发或恶化牛皮癣1例、静脉血栓栓塞6例、肺栓塞1例[21]。

目前，临床上抗TNF-α单抗的应用范围最广，但仅对约50%的IBD患者有效，40%最初对治疗有反应的患者最终在1年内复发。抗TNF-α抗体的产生等因素导致疾病缓解率降低并诱导不良反应的发生，如常见或机会性感染、潜伏性结核病的重新激活、特定恶性肿瘤的潜在风险增加等[22]。

2  整合素抑制剂

2.1  维得利珠（vedolizumab，VDZ）单抗

VDZ是一种具有器官靶向性的人源化单抗，可选择性地结合记忆T淋巴细胞表面表达的α4β7整合素，阻断上述细胞与黏膜地址素细胞黏附分子-1（mucosal addressin cell adhesion molecule-1，MAdCAM-1）之间的相互作用，抑制淋巴细胞向肠黏膜迁移和聚集，从而减轻肠道局部炎症反应[23]。2014年，美国FDA批准其可用于UC、CD的治疗。2020年，我国批准其可用于UC、CD的治疗。VDZ的用法是300mg第0、2、6周；每8周静脉输注维持[4]。

在GEMINI1试验中，未暴露于TNF-α抑制剂的UC患者第6周时，VDZ组的临床反应率和黏膜愈合率分别为53.1%和49.2%，第52周时缓解率和黏膜愈合率分别为46.9%和60.0%；而暴露于TNF-α抑制剂的UC患者在第6周时，VDZ组的临床反应率和黏膜愈合率为39.0%和30.5%，52周时缓解率和黏膜愈合率分别为36.1%和44.6%，均显著高于安慰剂组[24]。另一项多中心回顾性研究证实，VDZ对UC患者具有长期缓解作用，且曾暴露于TNF-α抑制剂会降低VDZ的有效性[25]。GEMINI 2/3研究表明，VDZ对CD患者的诱导缓解治疗具有统计学意义，且未暴露于TNF-α抑制剂患者的缓解率更高[26-27]。GEMINI1试验中，VDZ组共发生不良事件461例（UC加重、鼻咽炎、头痛、关节痛、上呼吸道感染、乏力、恶心、咳嗽、口咽疼痛、支气管炎），严重不良事件75例，严重感染4例。暴露于TNF-α抑制剂发生的不良事件更多[24]。GEMINI 1、2、3的安全性基本一致。

2.2  那他珠（natalizumab，NAT）单抗

NAT通过抑制整合素α4β1与血管细胞黏附分子-1的结合，抑制整合素α4β7与MAdCAM-1的结合，表现出非选择性抗炎作用。对α4β1与血管细胞黏附分子-1相互作用的干扰可阻止人T细胞通过小鼠脊髓微血管浸润，表明其可用于治疗多发性硬化症，并与进行性多灶性白质脑病的发展有关。2008年，美国FDA批准其可用于中重度CD的治疗。目前，我国暂未上市。NAT的用法是300mg，每4周静脉输注。

在ENACT-1研究中，第10周时NAT组和安慰剂组有相似的反应率和缓解率；ENACT-2研究纳入ENACT-1中对NAT产生临床应答的患者，36周时NAT组61.3%的患者有持续应答（比安慰剂组28.2%），43.8%（比25.8%）实现临床缓解，第60周时NAT组持续缓解率为55%（比22%）。在包含7项抗整合素α4诱导试验的汇总分析中，NAT组患者严重不良事件的发生率为6.8%，输液反应为13.5%，感染为40.7%，严重感染为2.6%，因不良事件停药为8.6%；ENACT-2研究中，NAT组和安慰剂组患者的严重不良事件、感染和恶性肿瘤发生率无统计学差异；在早期终止试验后，发生进行性多灶性白质脑病1例[28]； 2005年，2例接受NAT联合干扰素β1a治疗的多发性硬化症患者和1例接受NAT联合硫唑嘌呤治疗的CD患者发生进行性多灶性白质脑病，2例患者死亡。截至2017年6月，共报告进行性多灶性白质脑病确诊病例731例，其中24%是致命的，发病率为0.421%[29]。

3  抗白介素（interleukin，IL）-12/23单抗

乌司奴单抗（ustekinumab，UST）是一种人源化IgG1单抗，通过结合IL-12/23的共同亚基p40，阻断下游辅助性T细胞1和辅助性T细胞17效应通路，从而抑制炎症反应。美国FDA分别于2016年和2019年批准UST可用于中重度CD、UC的治疗。我国于2020年批准其可用于成人CD的治疗。UST的用法是首剂剂量根据体质量确定；第2剂第8周90mg皮下注射；每12周皮下注射维持[4]。

在Ⅲ期UNITI-1/2试验（治疗CD）中，UST组（130mg、6mg/kg）第6周的缓解率显著高于安慰剂组（UNITI-1中分别为34.3%、33.7%比21.5%，P≤0.003；UNITI-2中分别为51.7%、55.5%比28.7%）[30]。IM-UNITI试验中，UST组患者（90mg每8周/每12周）第44周时的临床缓解率分别为53.1%和48.8%[30]。UST治療UC的Ⅲ期临床试验中，UST组患者第8周时的临床缓解率分别为15.6%、15.5%，44周时患者的临床缓解率分别为38.4%、43.8%；该试验第8周时UST组（130mg、6mg/kg）分别报告不良事件为41.4%、50.6%，严重不良事件为3.7%、3.4%；第44周UST组（每12周/每8周）分别报告不良事件为69.2%、77.3%，严重不良事件为7.6%、8.5%，严重感染为3.5%、1.7%，发生率与安慰剂组无明显统计学差异[31]。常见的不良事件包括鼻咽炎、头痛、关节痛、上呼吸道感染、贫血、流行性感冒、发热。52周后UST组共发生3例死亡，4例机会性感染，7例癌症[31]。

4  Janus激酶（Janus kinase，JAK）抑制剂

4.1  托法替尼

托法替尼是第1代非选择性JAK抑制剂，对JAK1和JAK3有较高的选择性。JAK包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2，与细胞因子受体结合而被激活，导致募集、自磷酸化和（或）转磷酸化及信号转导器和转录激活因子的激活。2018年，美国FDA批准其可用于传统治疗或应用TNF-α抑制剂失败的中重度UC患者。托法替尼的用法是口服10mg，2次/d诱导8周；最低有效剂量（5mg/10mg，2次/d）维持。

在Ⅲ期OCTAVE项目（治疗UC）中，8周时OCTAVE 1 托法替尼组患者的缓解率为18.5%，内镜下黏膜愈合率为31.6%；OCTAVE 2托法替尼组患者的缓解率为16.6%，黏膜愈合率为28.4；TNF-α抑制剂暴露的患者与未暴露患者的治疗效果相似。OCTAVE持续试验第52周时，5mg、10mg托法替尼组患者的缓解率分别为34.3%、40.6%，内镜下黏膜愈合率分别为37.4%、45.7%[32]。治疗CD的Ⅱb期临床试验表明，托法替尼对CD患者缺乏临床反应[33]。一项OCTAVE Open的最终分析显示托法替尼组常见的不良事件包括UC恶化206例、鼻咽炎198例、血磷酸肌酸激酶升高104例、上呼吸道感染96例和流感88例；其他有严重感染39例、带状疱疹73例、机会性感染21例、心血管不良事件4例、非黑色素瘤皮肤癌18例、其他惡性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）25例、胃肠道穿孔2例、深静脉血栓形成1例、肺栓塞5例、死亡6例[34]。

4.2  乌帕替尼（upadacitinib，UPA）

UPA是第2代JAK抑制剂，对JAK1具有高度选择性。2022年，美国FDA批准其可用于成人中重度UC的治疗。UPA的用法是口服45mg，1次/d诱导8周；15/30mg，1次/d维持。

在一项Ⅲ期临床研究[U-ACHIEVE诱导（UC1）、U-ACCOMPLISH（UC2）、U-ACHIEVE维持（UC3）]中，UC1/2 UPA组患者第8周时的临床缓解率分别为26%和34%；UC3的15mg、30mgUPA组患者第52周时的临床缓解率分别为42%、52%[35]。UC1的UPA组中最常见的不良事件有鼻咽炎15例、磷酸肌酸激酶升高15例和痤疮15例，严重不良事件8例，导致停药6例；UC2中最常见的不良事件有痤疮24例，严重不良事件11例，导致停药6例；UC3最常见的不良事件（≥5%）包括恶化的UC、鼻咽炎、磷酸肌酸激酶升高、关节痛和上呼吸道感染，发生率均低于安慰剂组[35]。目前已有Ⅱb期临床研究证明，UPA对CD具有临床缓解和内镜下改善作用，但仍需更多证据来证明其有效性及安全性[36]。

5  1-磷酸神经鞘氨醇受体（sphingosine-1-phosphate receptor 1，S1PR）调节剂

奥扎莫德是S1PR调节剂，对S1P1和S1P5具有高亲和力。与S1PR1和S1PR5的选择性和强效结合可减少淋巴细胞向肠道的迁移，从而减轻肠道炎症。2021年，美国FDA批准可用于成年中重度活动性UC的治疗。奥扎莫德放用法是7d滴定法口服：1～4d 0.23mg，1次/d，5～7d 0.46mg，1次/d，第8天开始0.92mg，1次/d。

Ⅲ期True North临床试验诱导治疗第10周，奥扎莫德组患者的临床反应发生率为47.8%，临床缓解率为18.4%，第52周时临床反应发生率为60%，临床缓解率为37.0%[37]。Ⅱ期Touchstone试验也证明奥扎莫德对中重度UC患者的诱导缓解、黏膜愈合及组织学缓解有统计学意义[38]。来自Touchstone OLE的数据也普遍支持奥扎莫德的长期疗效，在使用奥扎莫德200周后93%和83%的患者出现临床反应和缓解。两项试验诱导期的汇总数据显示奥扎莫德组最常见的不良事件是上呼吸道感染、谷丙转氨酶升高、头痛、发热、恶心及关节痛；特殊的不良事件是1例无症状心动过缓[38]。

6  小结与展望

随着人们对IBD发病机制掌握的逐步深入，国内外不断探索出新的生物制剂与小分子药物，并积极投入临床试验。例如，IFX生物仿制药、IL-23抑制剂、整合素相关抑制剂、JAK抑制剂、S1PR调节剂，磷酸二酯酶抑制剂等，这些药物通过对IBD生物靶点更精确地作用，将改变生物治疗前景，更有希望达到提高IBD治愈率和减少不良反应的最终目标。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] 王蓉， 唐源. 生物制剂在炎症性肠病治疗中的应用分析[J]. 现代消化及介入诊疗， 2021， 26（8）： 1068–1071， 1074.

[2] 李娜， 叶梅. 炎症性肠病生物制剂治疗的前沿进展[J]. 医学新知， 2022， 32（4）： 310–320.

[3] LEVIN A D， WILDENBERG M E， VAN DEN BRINK G R. Mechanism of action of anti-TNF therapy in inflammatory bowel disease[J]. J Crohns Colitis， 2016， 10（8）： 989–997.

[4] 中國炎症性肠病诊疗质控评估中心， 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组. 生物制剂治疗炎症性肠病专家建议意见[J]. 中华炎性肠病杂志， 2021， 5（3）： 193–206.

[5] GISBERT J P， CHAPARRO M. Predictors of primary response to biologic treatment [anti-TNF， vedolizumab， and ustekinumab] in patients with inflammatory bowel disease： From basic science to clinical practice[J]. J Crohns Colitis， 2020， 14（5）： 694–709.

[6] SUN X L， CHEN S Y， TAO S S， et al. Optimized timing of using infliximab in perianal fistulizing Crohn's disease[J]. World J Gastroenterol， 2020， 26（14）： 1554– 1563.

[7] AARDOOM M A， VEEREMAN G， DE RIDDER L. A review on the use of anti-TNF in children and adolescents with inflammatory bowel disease[J]. Int J Mol Sci， 2019， 20（10）： 2529.

[8] CHOI C H， SONG I D， KIM Y H， et al. Efficacy and safety of infliximab therapy and predictors of response in Korean patients with Crohns disease： A nationwide， multicenter study[J]. Yonsei Med J， 2016， 57（6）： 1376– 1385.

[9] SANDBORN W J， COLOMBEL J F， PANES J， et al. Exploring the use of adalimumab for patients with moderate Crohns disease： Subanalyses from induction and maintenance trials[J]. J Crohns Colitis， 2013， 7（12）： 958–967.

[10] DANESE S， VUITTON L， PEYRIN-BIROULET L. Biologic agents for IBD： Practical insights[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol， 2015， 12（9）： 537–545.

[11] COLOMBEL J F， SANDBORN W J， RUTGEERTS P， et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohns disease： The CHARM trial[J]. Gastroenterology， 2007， 132（1）： 52– 65.

[12] BOUHNIK Y， CARBONNEL F， LAHARIE D， et al. Efficacy of adalimumab in patients with Crohns disease and symptomatic small bowel stricture： A multicentre， prospective， observational cohort （CREOLE） study[J]. Gut， 2017， 67（1）： 53–60.

[13] SANDS B E， PEYRIN-BIROULET L， LOFTUS E J， et al. Vedolizumab versus adalimumab for moderate-to- severe ulcerative colitis[J]. N Engl J Med， 2019， 381（13）： 1215–1226.

[14] BHATTACHARYA A， OSTERMAN M T. Biologic therapy for ulcerative colitis[J]. Gastroenterol Clin North Am， 2020， 49（4）： 717–729.

[15] SANDBORN W J， FEAGAN B G， MARANO C， et al. Subcutaneous golimumab induces clinical response and remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis[J]. Gastroenterology， 2014， 146（1）： 85–95， e14– e15.

[16] SANDBORN W J， FEAGAN B G， MARANO C， et al. Subcutaneous golimumab maintains clinical response in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis[J]. Gastroenterology， 2014， 146（1）： 96–109.

[17] PUGLIESE D， PRIVITERA G， ROGAI F， et al. Two–year effectiveness and safety of golimumab in ulcerative colitis： An IG–IBD study[J]. United European Gastroenterology J， 2021， 9（1）： 102–109.

[18] 李玥， 錢家鸣. 抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识（2017）[J]. 协和医学杂志， 2017， 8（Z2）： 239–243.

[19] YAMAZAKI H， SO R， MATSUOKA K， et al. Certolizumab pegol for induction of remission in Crohns disease[J]. Cochrane Database Syst Rev， 2019， 8（8）： D12893.

[20] DA W， ZHU J， WANG L， et al. Efficacy and safety of certolizumab pegol for Crohns disease： A systematic review and Meta-analysis[J]. Adv Ther， 2013， 30（5）： 541–553.

[21] CURTIS J R， MARIETTE X， GAUJOUX-VIALA C， et al. Long-term safety of certolizumab pegol in rheumatoid arthritis， axial spondyloarthritis， psoriatic arthritis， psoriasis and Crohns disease： A pooled analysis of 11317 patients across clinical trials[J]. RMD Open， 2019， 5（1）： e000942.

[22] KALLIOLIAS G D， IVASHKIV L B. TNF biology， pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies[J]. Nat Rev Rheumatol， 2016， 12（1）： 49–62.

[23] WYANT T， FEDYK E， ABHYANKAR B. An overview of the mechanism of action of the monoclonal antibody vedolizumab[J]. J Crohns Colitis， 2016， 10（12）： 1437– 1444.

[24] FEAGAN B G， RUBIN D T， DANESE S， et al. Efficacy of vedolizumab induction and maintenance therapy in patients with ulcerative colitis， regardless of prior exposure to tumor necrosis factor antagonists[J]. Clin Gastroenterol Hepatol， 2017， 15（2）： 229–239.

[25] PULUSU S， SRINIVASAN A， KRISHNAPRASAD K， et al. Vedolizumab for ulcerative colitis： Real world outcomes from a multicenter observational cohort of Australia and Oxford[J]. World J Gastroenterol， 2020， 26（30）： 4428–4441.

[26] SANDBORN W J， FEAGAN B G， RUTGEERTS P， et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn's disease[J]. N Engl J Med， 2013， 369（8）： 711–721.

[27] SANDS B E， FEAGAN B G， RUTGEERTS P， et al. Effects of vedolizumab induction therapy for patients with Crohns disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment failed[J]. Gastroenterology， 2014， 147（3）： 618–627.

[28] CHANDAR A K， SINGH S， MURAD M H， et al. Efficacy and safety of natalizumab and vedolizumab for the management of Crohn's disease： A systematic review and Meta-analysis[J]. Inflamm Bowel Dis， 2015， 21（7）： 1695–1708.

[29] NELSON S M， NGUYEN T M， MCDONALD J W， et al. Natalizumab for induction of remission in Crohns disease[J]. Cochrane Database Syst Rev， 2018， 8（8）： D6097.

[30] FEAGAN B G， SANDBORN W J， GASINK C， et al. Ustekinumab as induction and maintenance therapy for Crohn's disease[J]. N Engl J Med， 2016， 375（20）： 1946– 1960.

[31] SANDS B E， SANDBORN W J， PANACCIONE R， et al. Ustekinumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis[J]. N Engl J Med， 2019， 381（13）： 1201–1214.

[32] SANDBORN W J， SU C， SANDS B E， et al. Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis[J]. N Engl J Med， 2017， 376（18）： 1723–1736.

[33] CORDES F， FOELL D， DING J N， et al. Differential regulation of JAK/STAT-signaling in patients with ulcerative colitis and Crohns disease[J]. World J Gastroenterol， 2020， 26（28）： 4055–4075.

[34] SANDBORN W J， LAWENDY N， DANESE S， et al. Safety and efficacy of tofacitinib for treatment of ulcerative colitis： Final analysis of OCTAVE Open， an open-label， long-term extension study with up to 7. 0 years of treatment[J]. Aliment Pharmacol Ther， 2022， 55（4）： 464–478.

[35] DANESE S， VERMEIRE S， ZHOU W， et al. Upadacitinib as induction and maintenance therapy for moderately to severely active ulcerative colitis： Results from three phase 3， multicentre， double-blind， randomised trials[J]. Lancet， 2022， 399（10341）： 2113–2128.

[36] SANDBORN W J， FEAGAN B G， LOFTUS E J， et al. Efficacy and safety of upadacitinib in a randomized trial of patients with Crohns disease[J]. Gastroenterology， 2020， 158（8）： 2123–2138.

[37] SANDBORN W J， FEAGAN B G， D'HAENS G， et al. Ozanimod as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis[J]. N Engl J Med， 2021， 385（14）： 1280– 1291.

[38] PAIK J. Ozanimod： A review in ulcerative colitis[J]. Drugs， 2022， 82（12）： 1303–1313.

（收稿日期：2023–04–18）

（修回日期：2024–02–04）