11C-PIB PET定性及半定量分析在鉴别诊断阿尔茨海默病中的价值

关 乐 宋天彬 候亚琴 李 则 闫少珍 张 春

(首都医科大学宣武医院放射与核医学科,北京 100053)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是神经退行性疾病,以记忆功能丧失、语言功能及逻辑思维能力障碍为特征,最终导致日常生活能力丧失,是老年人痴呆最常见的病因。我国目前约有AD患者1 000万,到 2050年将超过400万[1]。2011年美国国立老化研究所和阿尔茨海默协会(National Institute on Aging and Alzheimer’s Association,NIA-AA)指出AD是具有连续进展的疾病谱,分为临床前期、轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)及AD型痴呆[2-5],早期诊断并使用相关药物干预可以改善症状、缓解病情。除了AD所致认知功能障碍外,一些其他类型的痴呆如:血管性痴呆、额叶痴呆、路易体痴呆及椎体外系疾病都会有认知障碍的表现。临床主要根据患者症状与体征,以及疾病进程进行诊断。由于这几种痴呆类型的临床表现存在交叉,鉴别诊断困难。近年来胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDA)拮抗剂等药物问世,可以缓解AD所致MCI发展为痴呆的进程。但有些药物,如胆碱酯酶抑制药不仅对额颞叶痴呆无效,甚至可能会加重病情[6],因此对于AD所致痴呆及非AD所致痴呆的鉴别诊断即显得尤为重要。目前的研究[7]表明,AD患者的主要生物标志物有β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)聚集成老年斑,细胞内 Tau蛋白异常聚集形成神经元纤维缠结(Tau,T)[8]和神经元变性或损伤(neurodegenration/neuronal injury,N)。临床广泛应用的11C-匹兹堡化合物B(11C-Pittsburgh compound B,11C-PIB)作为Aβ蛋白的特异性分子探针可与脑内Aβ斑块特异性结合,通过正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography,PET)/电子计算机断层显像(computed tomography,CT),11C-PIB可反映脑内Aβ沉积情况,从而对痴呆患者进行鉴别诊断及病情评估[9]。因此本研究通过对首都医科大学宣武医院神经内科临床诊断为AD所致痴呆、AD所致MCI及非AD所致痴呆患者的11C-PIB PET/CT显像资料进行回顾性分析,探讨11C-PIB PET/CT影像对其诊断及鉴别诊断价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

(1)研究组:选取2022年1月至2022年12月于首都医科大学宣武医院神经内科收治的36例AD所致痴呆患者(AD组)、20例AD所致MCI患者(MCI组)、19例非AD痴呆患者(non Alzheimer’s disease induced cognitive impairment,NAD组)。AD组纳入标准:符合2011年NIA-AA指南典型AD型痴呆的临床诊断标准,且包括简易精神状态量表(Mini-mental State Examination,MMSE)评分≤23分。蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)评分≤26分。MCI组纳入标准:患者或知情者发现认知功能损害;保持独立日常生活能力;尚未达到痴呆诊断标准。NAD组纳入标准:临床或影像等辅助检查提示其他类型的痴呆如血管性痴呆、额颞叶痴呆、路易体痴呆及语义性痴呆等。以上3组排除标准:严重精神疾病或长期服用大量抗精神疾病药物;认知功能严重障碍不能配合检查。所有入组标准及量表评分均由2位神经内科有经验的医师完成。

(2)认知正常组(normal control,NC组):选取2022年1月至2022年12月于首都医科大学宣武医院神经内科住院,年龄 50～80岁患者10例,入组标准:无认知功能及日常生活功能障碍,MoCa≥24。主要包括周围神经病、头痛、脑膜炎、焦虑状态及锥体外系疾病等。排除标准:严重精神疾病或长期服用大量抗精神疾病药物。

本研究利用的研究者信息不含有使受试者的身份被识别或通过与其相关的识别物识别的信息,免除伦理审查。

1.2 11C-PIB PET/CT显像

使用西门子公司的Cyclotron回旋加速器和“创新思” 放射性药物合成装置合成11C-PIB显像剂,放化纯度>99%,符合放射性药品要求。PET/CT扫描仪型号为联影uMI510,所有患者和对照组均接受11C-PIB PET/CT显像,11C-PIB注射剂量为10～15 mCi,注射后40 min开始采集,采用3D模式连续采集,采集时间30 min。

1.3 图像处理

对PET图像进行衰减校正和数据迭代重建后分别得到脑横断面、冠状面和矢状面CT、PET及PET/CT图像。由2位核医学主治以上医师在隐去临床信息的情况下,对图像进行分析评估,首先对11C-PIB显像进行定性分析,在横断位阅片时,按照自下而上的顺序,从小脑开始,依次观察颞叶、枕叶、额叶直至顶叶;如遇到疑难病例再观察冠状位和矢状位以寻找相应判断依据[10-11]。当在脑灰质皮质出现11C-PIB摄取时判定为阳性;若大脑灰白质摄取间存在显著对比,即灰质低摄取而白质保留正常高摄取则判定为阴性[12]。再进行半定量测量,采用手工勾画法在额叶、顶叶、颞叶及枕叶皮质视觉评估放射性摄取最高部位多次独立勾画感兴趣区(region of interest,ROI),得到意见不一致时协商取得一致。记录多次测量中所测得的最大标准化摄取值(maximum standardized uptake value,SUVmax),以脑干平均标准化摄取值(mean standardized uptake value,SUVmean)作为参考区域,计算各脑区皮质SUVmax与脑干SUVmean的比值,得到各脑区皮质的最大标准化摄取值比值(maximum standardized uptake value ratio,SUVRmax)。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 各组一般情况比较

AD组、MCI组、NAD组及NC组受试者在年龄及受教育程度上组间差异无统计学意义。AD组、MCI组、NAD组之间在病程上差异无统计学意义。AD组与NAD组、MCI组与NC组之间MMSE评分、MoCA评分差异无统计学意义,其余指标各组间差异均有统计学意义,详见表1。

表1 研究对象临床资料

2.2 11C-PIB定性结果

Aβ11C-PIB沉积定性结果显示,AD组Aβ(+)100%(36/36),MCI组60%(12/20),NAD组53%(10/19),NC组0(0/10)。

AD组、MCI组、NAD组及NC组Aβ沉积代表图像显示共有6种类型。AD患者显像均为阳性,11C-PIB示灰质显像剂滞留强度高于周围白质,额叶、顶叶、颞叶及枕叶都可能有Aβ沉积(图1A)。MCI患者,部分显像阳性,11C-PIB示灰质显像剂滞留强度高于周围白质,提示其有发展为AD可能(图1B)。还有部分显像阴性的MCI患者,11C-PIB示白质显像剂分布明显高于灰质,灰质与白质分界清晰,未见明确Aβ沉积(图1C)。同样NAD患者,部分显像阳性,11C-PIB示灰质显像剂滞留强度高于周围白质(图1D)。还有部分显像阴性的NAD患者,11C-PIB示白质显像剂分布明显高于灰质,灰质与白质分界清晰,未见明确Aβ沉积(图1E)。正常对照组显像均为阴性,11C-PIB示白质显像剂分布明显高于灰质,灰质与白质分界清晰(图1F)。

图1 不同类型患者11C-PIB显像表现

2.3 11C-PIB 半定量测量结果

对于所有的脑区(额叶、顶叶、颞叶、枕叶),AD组、MCI组、NAD组及NC组受试者组间SUVRmax均值之间的比较差异有统计学意义(P<0.001),详见表2。不同脑区组间两两比较显示,AD组的SUVRmax值与其他组之间比较差异均有统计学意义,且都明显高于其他3个组。MCI组、NAD组及NC组之间两两比较,差异均无统计学意义。NC组的SUVRmax值大致与MCI组和NAD组接近,但在所有脑区中,NC组的SUVRmax数值最低,矫正后P值详见表3。

表2 不同脑区Aβ沉积SUVRmax比较

表3 不同脑区SUVRmax组间两两比较-P值a

3 讨论

AD是一种常见的神经退行性疾病,具有起病隐匿,持续进展的特点。经研究[13]证实,AD相关神经病理学改变最早可于典型症状出现前20年发现,MCI患者进展为AD的年发生率约为10%～15%,2/3的AD患者由MCI转变而来。MMSE和MoCA评分很难区分MCI和NC,但是通过11C-PIB 显像视觉定性分析可以在部分MCI患者大脑皮质上看到Aβ沉积,提示其有发展为AD的可能,此时使用药物及非药物手段进行治疗,可延缓乃至阻止从MCI期发展为AD痴呆,对于AD的早期诊断和早期治疗具有重要意义[14-15]。本研究显示,定性诊断可有效将AD及AD所致MCI患者从健康人群中筛查出来,但对于MCI和NAD组之间差异的比较无统计学意义。

本研究显示,半定量法在MCI组与NC组各脑区SUVRmax差异无统计学意义,可能与勾画NC组感兴趣区时,因灰质无Aβ沉积而难以避免地带入部分有Aβ摄取的白质所致。而本研究最想解决的鉴别NAD所致痴呆,无论用定性法还是半定量法都没有得到理想的结果,分析其中的原因可能与以下因素有关:如本研究NAD组被试有路易体痴呆和血管性痴呆,有研究[16]证明,路易体痴呆和脑血管病变可能与脑内血管淀粉样改变有关,即部分病理基础与AD相同。另外定性及半定量分析比较结果显示,两者在判断Aβ沉积能力方面的作用等同,但SUVRmax半定量分析可以辅助AD与MCI及AD与NC的鉴别诊断,与相关研究[17]结果一致。以上不足有待进一步改进。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明关乐:设计研究方案,收集、整理数据,撰写文章;宋天彬:指导设计研究方案;候亚琴:数据统计分析;李则:帮助完成数据收集、整理;闫少珍:提出研究思路,帮助完成数据收集,对论文进行审阅;张春:提出研究思路,对论文总体把关审阅。