超前口服补铁对营养不良患者膝关节置换术后贫血的影响

郝志鹏 徐凤周 刘永强 张双伟 吴涛 高学峰

人工全膝关节表面置换术(total knee arthroplasty,TKA)是治疗膝关节疾病的常用且重要手段,由于术中、术后失血,术后贫血率高,贫血不仅会延长患者住院时间,而且影响患者功能恢复[1],甚至增加了非心脏手术围手术期并发症及死亡率,故对如何预防关节置换患者的贫血受到了越来越多的关注[2],营养不良患者在恢复方面的劣势,尤其在贫血恢复方面,然而目前临床中常规抗贫血方法主要集中于术中及术后,如术中控压、自体血回收及术后铁剂联合重组人红细胞生成素(erythropoietin,EPO)等方法,有学者研究证明术前提前补充静脉铁剂能增加正常患者血红蛋白(Hb)20～30 g/L[3],但提前3周开始治疗,且应用静脉制剂,在国内现行机制下很难实现,PNI对营养状态评价,具有客观、准备、易获得等特点,多以45为界,鉴于此,我们回顾性的分析了对于PNI<45患者人群行膝关节置换患者提前口服铁剂的可行性,术后再联合EPO与静脉铁剂治疗,从而对手术患者术前提高储备及术后提高造血机能,最终对人工全膝关节置换术围手术期贫血的进程产生影响,报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 应用医院临床路径及单病种系统,采用回顾性分析2018 年 6 月至 2021 年12月在我院骨科住院诊断为膝关节内侧骨关节炎并行单侧PS假体初次全膝关节置换术且进入临床路径的患者共325例,其中PNI<45患者共89 例,按术前是否口服蛋白琥珀酸铁分为补铁组和对照组,其中补铁组共36例,对照组共53例。2组患者中性别比、年龄、侧别、BMI、总出血量、Hb基线差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者基本资料比较

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①我院2019 年 6 月至 2021 年4月进入膝关节置换临床路径的患者,且无变异者,包括手术方式、术前应用氨甲环酸(美享生物制药有限公司)、术后引流及术后抗凝、术后应用EPO(上海科华生物药业有限公司)及铁剂(蔗糖铁,成都天台山)等;②初次单侧膝关节置换者且PNI<45;③PS假体;④就诊首次检查Hb>120 g/L;⑤术中术后均未输血的且未应用自体血回收的患者;⑥术中均应用止血带,并在单次止血带时间内手术结束者(即手术时间<90 min者);⑦年龄55～75岁。

1.2.2 排除标准：①合并较严重内科疾病患者;②住院前3个月内口服阿司匹林、氯吡格雷等影响凝血药物者;③合并血液系统疾病或凝血功能障碍者;④术后未能良好执行路径者(包括未能按照常规给予蔗糖铁和EPO患者以和未能常规执行引流及抗凝者);⑤术后血红蛋白未达标之前复查血常规间隔>2 d者;⑥术前3个月内接受过铁剂或EPO治疗者。

1.3 手术方法 所有接受TKA手术患者术前常规输注氨甲环酸(20 mg/kg术前 5～10 min 静滴完毕),手术采用椎管内或神经阻滞麻醉,均应用止血带,压力设定为55～60 kPa,手术操作时间控制在单次止血带时间,采取前方髌前正中切口10～15 cm,取髌旁内侧入路进入常规操作,股骨端髓内定位,胫骨髓外定位,均为安装PS假体,常规放置引流48 h,术后12 h常规应用低分子肝素抗凝及康复。

1.4 药物应用 补铁组：住院手术前4周已开始口服蛋白琥珀酸铁(济川药业集团有限公司)40 mg,2次/d,至手术前1 d,补铁组及对照组术后第1天开始均接受 EPO,1万U/d,皮下注射,1次/d,蔗糖铁200 mg静脉滴注,1次/d;疗程5～7 d[4]。

1.5 观察指标 收集2组人口性别、年龄、BMI、手术侧别及术前(入院时或入院第2天)、术后Hb、红细胞数(RBC)及红细胞压积(HCT)、手术总出血量等数值,以血红蛋白为主要指标,RBC及HCT为次要指标,其中：术后达标血红蛋白时间定义分3种情况：(1)术后第1天≥0.85×术前Hb,在此之后未有<0.85×术前Hb,时间记录为1 d;(2)术后血红蛋白降低逐渐上升为首次达到0.85×术前Hb的时间(d);(3)术后血红蛋白达到0.85×术前Hb再度降低,然后再上升达到0.85×术前Hb,以末次达标时间记录。用Gross方程估计术后总失血量=术中估计失血量+引流量+估计隐性失血量：总失血量=PBV×(术前HCT-术后HCT)/ (术前HCT+术后HCT)。其中,PBV=K1×身高(m)+K2×体重(kg)+K3;男：K1=0.3669,K2=0.03219,K3=0.6041;女：K1=0.3561,K2=0.03308,K3=0.1833。

2 结果

2.1 2组患者术前Hb、RBC、HCT水平比较 补铁组患者术前Hb、RBC、HCT分别为(130.4±6.1)g/L、(4.4±0.6)×109/L、(41.8±4.1)%,均高于对照组(125.2±4.0)g/L、(4.0±0.8 )×109/L、(37.2±6.5)%(P<0.05);进一步将补铁组患者分组,两两比较结果：“≥14 d”组(134.1±6.3)g/L及“14～20 d”组(132.3±6.6)g/L、“≥21 d”组(136.9±5.0)g/L高于对照组(P<0.05);“<14 d”组(126.8±3.1)g/L及“<7 d”组(126.0±3.78)g/L、“7～13 d”组(127.4±2.32)g/L同对照组比较差异无统计学意义(P>0.05);服用铁剂天数同术前Hb水平线性趋势明显(P<0.05)。见表2、3。

表2 2组患者术前贫血相关指标比较

表3 超前补铁对术前血红蛋白影响的敏感性分析

2.3 超前补铁与术后贫血恢复相关性的分析

2.3.1 协变量的纳入：①把单因素分析中P<0.1的因素,包括：性别、侧别;②可能对术后人体造血机能存在影响的因素,包括：年龄、BMI;③可能对术后血色素产生直接影响的因素：术前Hb及总出血量。分别把以上因素分层enter法纳入COX回归模型。 说明：因术前RBC、Hb、HCT高度的相关性,模型中仅保留主要指标Hb。

2.3.2 COX回归结果：超前口服补铁对术后贫血的恢复影响差异有统计学意义(P<0.05),调整混杂因素,结果稳定(P<0.05)。进一步行敏感性分析结果显示,与不服用铁剂比较,服用铁剂“≥14 d”组及“14～20 d”组、“≥21 d”组术后HB达标“风险”更高(P<0.05);服用铁剂“<14 d”组及“<7 d”组、 “7～13 d”组同不服用铁剂患者相比HB达标“风险”差异有统计学意义(P<0.05),分层调整所有混杂因素,结果稳定(P<0.05);超前补铁的时长对术后HB恢复所产生的影响呈线性趋势(P<0.05)。见表4、5。

表4 超前口服补铁对术后贫血恢复的关联性分析

表5 超前补铁对术后贫血恢复影响的敏感性分析

2.3.3 中位生存时间：把服用铁剂时间≥14 d人群同不服用铁剂人群相比绘制生存曲线,服用铁剂≥14 d中位生存时间：6.000(4.936～7.064),不服用铁剂患者中位生存时间：11.000(10.030～11.970),相对不服用铁剂人群,提前服用铁剂≥14 d人群术后HB恢复更快,Log Rank (Mantel-Cox)检验：χ2=17.371,P=0.000。见图1。

图1 2组患者HB达标生存函数;Log Rank (Mantel-Cox)检验：χ2=17.371,P=0.000;中位生存时间：对照组：11.000(10.030～11.970);补铁>14 d组：6.000(4.936～7.064)

3 讨论

全膝关节置换由于创伤大,组织渗血多及损伤所致的纤溶亢进,从而导致容易出血而引起术后贫血[5],有研究证实全膝关节置换患者术后贫血率高达82.3%[6]。围手术期贫血不仅会延迟伤口的愈合时间,而且由于贫血会减少红细胞表面的C3b受体,降低机体的免疫功能,也会增加术后关节感染的机会[7-8]。贫血同关节置换术后并发症存在着显著相关性[9],输血虽然能快速纠正贫血,但面临血源紧张及过敏、感染等众多风险[10-11]。而铁剂可以补充造血原料铁以促进红细胞生成,且成本低,安全性高[12],对于手术造成的急性失血,补充铁剂可以加快提升 Hb,加速贫血恢复[13]。静脉补铁应用不当会导致铁超载、缺氧严重的不良反应[14],所以在缺乏专业监护的情况下,住院前口服补铁仍是首选,蛋白琥珀酸铁是由琥珀酸蛋白同铁离子形成的络合物,其形成的蛋白膜被水解的同时其内所包裹的铁离子一同被吸收,有效提高铁离子吸收率,从而改善了因铁离子难以吸收所致补充铁剂效果欠佳的境况,不仅如此,蛋白膜铁离子络合物的存在,铁被蛋白膜包裹,造成铁离子缓释,降低了对胃肠道和黏膜的刺激,不良反应率低,这些特点为超前口服补铁提供了前提条件。

术前Hb数值对术后达标“风险”存在明显影响。本研究结果提示了超前补铁能显著增加手术前Hb、RBC及HCT的数值,说明超前口服铁剂能提升术前患者红细胞数量及质量,达到了提前储血的效果,无论把口服补铁组患者分为2组还是4组,其结果是一致的：超前补铁<14 d同对照组无明显差别,而超前补铁≥ 14 d术前Hb较对照组明显提高,且结果稳定,提示：超前补铁≥14 d对术前Hb增加有明显效果,且超前口服铁剂时间越长,术前Hb数值越高,这与Petis等[15]研究结果基本一致。

不仅术前Hb结果影响术后达标“风险”,人体术后造血机能(即术后贫血恢复的速率)及术中出血量也对其存在影响。术中出血会明显影响术后贫血恢复的时间,但本研究显示出血量在2组患者中无统计学意义,且在调整术中出血后,补铁≥14 d患者仍较对照组患者恢复快。而且2分组单因素分析结果提示：补铁组患者术后贫血恢复更快,在分别调整了年龄、性别及BMI、侧别、术前Hb、术中出血量的影响多因素分析后,其结果相同,而敏感分析提示补铁≥14 d同膝关节置换术后贫血快速恢复密切相关,其达标中位时间比对照组提前了5 d,这说明：超前补铁≥14 d对术后Hb的恢复有较好的促进作用,能够降低患者术后贫血恢复所需时间,其恢复曲线更加陡峭,且超前口服铁剂时间越长,术后贫血恢复时间越短。这不仅得益于超前口服铁剂增加了血储备及铁储备,校正术前Hb及术中出血量的结果仍有统计学意义,提示超前补铁≥14 d贫血恢复速率更高,这从侧面说明了超前补铁≥ 14 d患者红细胞生成动员更早,生成更快;其可能原因主要同补铁组因提前储铁,使得红系细胞系统更早的被激活,而且铁剂可以提高机体对EPO的敏感性有关[16],从而使术后更早、更快的生成红细胞。

除此之外,本文结果还显示,入院前口服铁剂,更为方便、安全,依从性更好。联合EPO应用,超前补铁患者更早、更快的提高机体对EPO的敏感性,从而扩大了EPO作用效果及降低了其不良反应[16],具有协同叠加效果。术后改为静脉补铁,效率更高,有研究表明相比口服铁剂,静脉铁剂改善铁储备及铁代谢效果更好[17]。最终表现为Hb曲线快速回升,从而改变了贫血恢复进程。朱栩宏等[18]的研究证明,围手术期应用 EPO 联合口服铁剂,可明显减轻患者术后贫血,加速Hb恢复。这同本研究的结果基本一致。

综合上述,对预知术后贫血可能的膝关节置换患者,超前2周给予Hb正常的患者口服补铁可增加术前Hb储备,提高患者对EPO的敏感性,从而增加了术后机体造血潜能,进而加快术后贫血恢复进程,不仅经济、安全而且有效、依从性更好。