抗M型磷脂酶A2受体抗体水平对原发性膜性肾病患者临床特征及预后的影响

潘林林,包蓓艳

(宁波市泌尿肾病医院 肾内科,浙江 宁波 315300)

原发性膜性肾病(primary membranous nephropathy, PMN)是以弥漫性肾小球基底膜增厚,及上皮下和基底膜内IgG、C3沉积为病理特征的肾小球疾病,是成人肾病综合征最常见的原因之一,约30%的患者可自发缓解,未缓解的患者中40%～50%在10年间会发展至终末期肾脏病(end-stage renal disease, ESRD)[1]。M型磷脂酶A2受体(phospholipase A2 receptor, PLA2R)是在肾小球足细胞上丰富表达的自身抗原,在抗PLA2R抗体与其结合后,免疫复合物激活补体系统,形成膜攻击复合物插入足细胞膜,从而破坏滤过屏障,产生蛋白尿[2]。75%～80%的PMN患者血清抗PLA2R抗体阳性,抗PLA2R抗体滴度与自发缓解相关,因此监测抗体水平对膜性肾病的诊断和治疗有重要意义[3],有助于评估病情严重程度、治疗反应、缓解及预后分层[4-9]。

根据2020KDIGO指南建议,将血清抗PLA2R抗体滴度超过150 RU/mL作为PMN患者肾功能进行性丧失高风险的临床标准之一。本研究观察并比较不同抗PLA2R抗体水平膜性肾病患者的临床特征及预后,以期为临床提供相应依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象 回顾性收集2018年10月—2021年12月在宁波市泌尿肾病医院治疗并随访的161例PMN患者临床资料。纳入标准:①年龄>18岁;②随访时间大于6个月且临床资料完整;③经肾活检确诊,肾穿时检测抗PLA2R抗体滴度。排除标准:①继发性膜性肾病者及不典型膜性肾病者;②合并肿瘤、免疫系统疾病、其他肾脏病,比如糖尿病肾病者;③诊断时合并感染者。所有研究对象知情同意,本研究通过医院医学伦理委员会批准(审批号2022-P-15)。

1.2 资料收集

1.2.1 肾活检时的临床资料 包括年龄、性别、收缩压、舒张压、体质量指数(BMI)、空腹血糖、合并内科疾病、合并血栓形成或栓塞、24 h尿蛋白量、尿红细胞、血白蛋白、血肌酐、血红蛋白、丙氨酸氨基转移酶、血尿素氮、血尿酸、总胆固醇、低密度脂蛋白、血免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA)、补体(C3、C4)、D2聚体、抗PLA2R抗体及估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)。其中,内科疾病主要包括高血压、糖尿病、肝功能不全、痛风、冠心病等。

1.2.2 随访资料 收集随访期间的临床资料,包括24 h尿蛋白量、尿微量白蛋白/尿肌酐、血白蛋白、血肌酐、治疗方案等;统计随访期间不良事件,主要包括肌酐翻倍或进展至ESRD。ESRD定义为eGFR<15mL·min-1·(1.73 m2)-1或需要肾脏替代治疗。

1.3 治疗和效果判定 所有患者均接受血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻断剂、激素和(或)免疫抑制剂的治疗,其中有25例初治接受钙调磷酸酶抑制剂治疗、73例初治接受环磷酰胺治疗、8例初治接受利妥昔单抗治疗。疗效判断[10]:① 24 h尿蛋白量<0.3 g或尿微量白蛋白/尿肌酐<0.3 g/g,血白蛋白>35 g/L且血肌酐稳定,为完全缓解(complete remission,CR);② 24 h尿蛋白量为0.3～3.5 g或尿微量白蛋白/尿肌酐0.3～3.5 g/g,且较峰值降低>50%,同时血白蛋白水平升高、血肌酐稳定且较基线值升高<30%,为部分缓解(partial remission,PR);③ 24 h尿蛋白尿量>3.5 g或尿微量白蛋白/尿肌酐>3.5 g/g,血肌酐较基线值升高>50%,为未缓解。完全缓解和部分缓解为临床缓解(total remission,TR),相应人数占比为临床缓解率。

1.4 血清抗PLA2R抗体检测 采用酶联免疫吸附法检测血清抗PLA2R抗体水平,操作步骤严格遵循说明书。抗PLA2R抗体表达水平≤14 RU/mL为阴性,>14 RU/mL为阳性;>150 RU/mL为高效价,>14～150 RU/mL为低效价。

2 结果

2.1 不同抗PLA2R抗体表达水平患者的资料比较 161例患者中,抗PLA2R抗体表达水平≤14 RU/mL者60例(阴性组),>14～150 RU/mL者57例(低效价组),>150 RU/mL者44例(高效价组)。高效价组和低效价组中的男性占比、血尿比例、24 h尿蛋白量、D2聚体水平均高于阴性组,高效价组舒张压、血肌酐、胆固醇、低密度脂蛋白水平高于阴性组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。三组中,高效价组患者合并肾病综合征的比例最高、血白蛋白水平最低,差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 不同抗PLA2R抗体表达水平PMN患者的临床资料比较

2.2 治疗效果与预后 阴性组随访15.5(9.0,29.0)个月,低效价组随访18.0(12.0,25.5)个月,高效价组随访14.5(9.0,27.0)个月,三组随访时间差异无统计学意义(χ2=0.933,P=0.627)。在随访终点时,高效价组临床缓解率和完全缓解率均低于低效价组和阴性组,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。接受环磷酰胺治疗的29例高效价组患者、30例低效价组和14例阴性组患者,临床缓解率分别为58.6%、83.3%和92.9%,差异有统计学意义(χ2=7.088,P=0.029);接受钙调磷酸酶抑制剂、利妥昔单抗治疗的患者,临床缓解率三组间差异无统计学意义(P>0.05)。随访期间,三组患者肌酐翻倍或进展至ESRD的例数,差异均无统计学意义(均P>0.05)。

表2 三组PMN患者治疗反应及预后比较[n(%)]

2.3 PMN患者临床治疗反应及预后的影响因素 分别比较是否临床缓解患者间、是否发生肾脏不良预后患者间的临床资料,并将结果中P<0.1的参数纳入Cox回归分析,结果显示:抗PLA2R抗体>150 RU/mL是PMN患者达到临床缓解的独立影响因素(HR=0.451,95%CI 0.288～0.706,P=0.001),肾病未缓解是PMN患者发生肾脏不良预后的独立影响因素(HR=17.922,95%CI 3.465～92.698,P=0.001)。

3 讨论

本研究发现高效价组患者合并肾病综合征比例最高,其次是低效价组,阴性组最低,血白蛋白水平则相反,这与既往文献报道一致[11-12],说明抗体水平与膜性肾病活动度相关。同时,本研究还发现高效价组中男性占比、血尿比例、舒张压、血肌酐、胆固醇、低密度脂蛋白水平更高,血IgG更低。分析原因可能是循环中高水平的抗PLA2R抗体与足细胞上的抗原结合增加,加剧补体系统的激活,从而进一步破环滤过屏障,导致尿蛋白漏出增加,血白蛋白水平下降[13]。上述结论都表明高效价组病情更加严重,在治疗上需要临床医生更加积极地干预。

与其他肾病相比较,膜性肾病最易发生静脉血栓形成或栓塞。本研究结果显示,高效价组和低效价组的D2聚体水平高于阴性组,与Zhu等[14]的研究结果一致。另外,研究显示抗PLA2R抗体滴度是静脉血栓形成的独立危险因素。但本研究中,三组患者血栓形成或栓塞的比例没有显著差异,可能与血栓事件真实发生的频率被低估及抗凝药物的使用有关。

在治疗反应方面,我们发现高效价组在随访终点时完全缓解率低于低效价组和阴性组,抗PLA2R抗体滴度越高、临床缓解时间越长,且高效价的抗PLA2R抗体是影响膜性肾病临床缓解的独立危险因素。上述结果表明高效价组的膜性肾病治疗反应不佳,当抗体滴度>150 RU/mL时,抗PLA2R抗体是影响疾病缓解的因素[6],临床医生应考虑使用利妥昔单抗清除产生自身抗体的B淋巴细胞。有研究提出抗PLA2R抗体可用于评估免疫抑制剂的治疗效果[2],但在我们的研究中不同免疫抑制剂对三组患者的疗效无显著差异,其原因可能与小样本回顾性研究、结果可能出现偏差有关。

国内外研究[15-16]显示,肾病未获临床缓解是膜性肾病患者肌酐翻倍或进展至ESRD的危险因素,本研究中亦发现肾病未缓解是不良预后的独立危险因素。根据早期研究的经典观点,影响肾脏预后的不利因素包括男性、年龄大于50岁、高血压、超大量蛋白尿、血肌酐升高及肾病未缓解[17-19]。在肾脏病理方面,慢性间质纤维化、肾小管萎缩、局灶节段性肾小球硬化及新月体形成是肾脏不良预后的指标[20]。有研究[21-22]报道,高抗PLA2R抗体水平的患者发生不良事件的风险也显著增加。

综上所述,高抗PLA2R抗体水平的膜性肾病患者起病时病情往往更加严重,治疗反应不佳。但本研究存在一定的局限性,如为回顾性研究、样本量较少、部分患者随访时间短,后续将采取前瞻性研究方法优化设计方案、扩大样本数量和延长随访时间以进一步验证此结论。