2型糖尿病患者血清C1q肿瘤坏死因子相关蛋白5、脂联素水平与颈动脉粥样硬化关系研究

冯克娜,张 淼,陈雅静

(保定市第二医院内分泌科,河北 保定 071000)

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)以血糖升高和糖脂代谢紊乱为主要临床特点,能够增加血管病变风险,引起全身多处血管动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)[1-3]。AS主要发生在大中型动脉,以冠状动脉、锁骨下动脉、颈动脉分叉处为主,颈动脉因位置表浅、便于触及和通过超声等影像学技术检查,因此颈动脉粥样硬化(Carotid atherosclerosis,CAS)也可作为反映全身AS的重要指标[4-5]。流行病学研究[6]显示,AS是成人主要的致死原因之一,超过60%糖尿病患者因AS病死。而由炎症、氧化应激等引起的血管内皮细胞损伤是AS发生的主要原因[7]。C1q肿瘤坏死因子相关蛋白(C1q tumor necrosis factor-related protein,CTRP)是脂肪因子超家族,在球状体C1q结构域与脂联素(Adiponectin,APN)有氨基酸同源性[8-9]。CTRP5可通过调节血糖、体脂、炎症参与T2DM的疾病进展。APN是一种由脂肪细胞特异性分泌的血浆激素蛋白,在血液中以多聚体形式存在,能透过血脑屏障,参与体内脂类代谢、血糖稳态和血管内皮功能的调控,影响CAS的发生与发展[10-11]。故本研究探讨T2DM患者血清CTRP5、APN水平与CAS的关系,为临床上预防T2DM患者出现CAS提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2022年7月至2023年5月本院收治的T2DM患者96例为观察组,其中男性46例,女性40例;年龄40～75岁,平均(58.32±7.05)岁;体重指数(BMI)20.40～29.27 kg/m2,平均(24.51±2.03)kg/m2。病例纳入标准:符合T2DM诊断标准[12];均接受颈动脉超声检查;签署知情同意书。排除标准:患有其他类型糖尿病;合并心、肝、肾功能障碍。另选择同期体检健康患者108例为对照组,其中男性62例,女性46例;年龄41～76岁,平均(58.40±7.01)岁;BMI 20.34～29.31 kg/m2,平均(24.48±2.07)kg/m2。两组一般资料比较差异无统计学意义(均P>0.05)。本研究已获医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集:记录患者一般资料(包括年龄、性别、病程、吸烟史、饮酒史、BMI)和血清生化指标[空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]。

1.2.2 颈动脉超声检查:采用彩色多普勒超声诊断仪(西门子SONOLINE 型)由影像科同一专业医生进行检测。嘱患者仰卧位,充分暴露颈部,将探头频率设置为7.5 MHz,依次检查双侧颈总动脉、颈内动脉颅外段,观察血管内径、走形、管壁、管径,测定颈动脉内膜中层厚度(CIMT)。参照《中国头颈部动脉粥样硬化诊治共识》中CAS诊断标准[13],定义CIMT>1 mm为存在CAS。根据超声检查结果将患者分为CAS组(CIMT>1 mm)和无CAS组(CIMT≤1 mm)。

1.2.3 血清CTRP5、APN水平检测:抽取空腹静脉血5 ml,3000 r/min离心15 min,取血清采用酶联免疫吸附(ELISA)法测定CTRP5、APN水平。CTRP5和APN试剂盒(货号:KBH3144、CEK1745)购自艾美捷科技有限公司。

2 结 果

2.1 两组患者血清CTRP5、APN比较 见表1。观察组血清CTRP5水平高于对照组,APN水平低于对照组(均P<0.05)。

表1 两组患者血清CTRP5、APN水平比较

2.2 CAS组与无CAS组患者一般资料及生化指标比较 见表2。96例T2DM患者中,40例出现CAS,56例无CAS。CAS组患者年龄、FPG、HbA1c、TG、HDL-C、LDL-C、CTRP5水平较无CAS组升高,APN水平较无CAS组下降(均P<0.05)。

表2 CAS组与无CAS组患者一般资料及生化指标比较

2.3 T2DM患者发生CAS影响因素Logistic回归分析 见表3。以年龄(≥60岁=1,<60岁=0)、FPG、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C、CTRP5、APN(连续变量)为自变量,以是否发生CAS为因变量(是=1,否=0),进行Logistic回归分析发现,HbA1c、TG、LDL-C、CTRP5为CAS发生的独立危险因素,APN是CAS的独立保护因素(均P<0.05)。

表3 T2DM患者发生CAS影响因素Logistic回归分析

2.4 血清CTRP5、APN与HbA1c、TG、LDL-C的相关性 Pearson相关性分析显示,血清CTRP5与HbA1c、TG、LDL-C水平呈正相关(r=0.432、0.398、0.602,均P<0.05),血清APN与HbA1c、TG、LDL-C水平呈负相关(r=-0.522、-0.435、-0.511,均P<0.05)。

3 讨 论

CAS为T2DM患者临床常见的并发症,主要表现为内膜中层厚度的增厚,其形成机制复杂,受累动脉病变从内膜开始,在多重因素影响下,脂质和复合糖类大量积聚,逐渐出现纤维组织增生(钙质沉着),使动脉中层平滑肌增厚和钙化,引起管腔狭窄[14-15]。血管壁中存在着大量内皮细胞和平滑肌细胞,在内皮细胞中APN通过pH域磷酸络氨酸结合域和亮氨酸拉链基元1(APPL1)途径降低由氧化性低密度脂蛋白或高葡萄糖引起的氧化应激[16],同时APPL1还介导APN诱导一氧化氮产生和内皮组织依赖的血管舒张作用[17]。对于血管平滑肌细胞,CTRP5可引起炎症反应,促进细胞增殖及迁移,从而使动脉粥样硬化进程加速[18]。

本研究发现,相较于正常人群,T2DM患者血清CTRP5水平升高,APN下降,将CIMT>1 mm作为T2DM患者存在CAS的标准,发现96例T2DM患者中40例出现CAS,56例无CAS。CAS组血清CTRP5水平低于无CAS组,APN高于无CAS组,提示CTRP5、APN与T2DM患者颈动脉粥样硬化密切相关。从机制上考虑,CTRP5球状结构域与APN相似,能激活AMP活化蛋白激酶途径,而这种途径能介导葡萄糖异生,增加游离脂肪酸的氧化,产生多种致AS作用。相关研究[19-20]报道,高血压患者CTRP5水平高于正常人群,CTRP1和CTRP5在冠状动脉疾病患者中升高,且CTRP5在脂肪组织中表达水平最高,并能通过剂量依赖方式对APN释放产生抑制。刘晶等[21]也报道,重组CTRP5能抑制3T3-L1细胞中APN的分泌。另一项体外研究发现,孕烷X受体能参与调控机体的糖脂代谢、胆固醇和胆汁酸等代谢以及炎症反应,给予RAW264.7细胞孕烷X受体激动剂刺激后CTRP5基因出现一定上调趋势。

本研究通过比较发现,CAS组和无CAS组在年龄、FPG、HbA1c、TG、HDL-C、LDL-C等方面比较差异有统计学意义,考虑原因为,年龄越大、T2DM病程越长、HbA1c越高的T2DM 患者血管受损更为严重,血糖水平控制不佳,CAS发生风险增加。利用多因素Logistic回归分析发现,HbA1c、TG、LDL-C、CTRP5为CAS发生的独立危险因素,APN是CAS的独立保护因素,与多位学者的研究一致[22-24]。

相关性分析显示,血清CTRP5与HbA1c、TG、LDL-C水平呈正相关,血清APN与HbA1c、TG、LDL-C水平呈负相关,进一步证实了CTRP5、APN与T2DM患者出现CAS的因果关系。辛雅萍等[25]发现,在妊娠糖尿病中,CTRP5与HbA1c、FBG等指标呈负相关,并报道CTRP5能使心肌细胞中葡萄糖转运蛋白4对葡萄糖的转运提高,增强糖摄取能力,同时推测由于外周组织对葡萄糖摄取减少,血糖升高,故妊娠糖尿病患者血清CTRP5水平呈下降趋势。可见,CTRP5能调节糖代谢,但具体作用机制尚需进一步研究。

综上所述,T2DM患者发生CAS后CTRP5水平升高,APN水平下降,CTRP5为CAS发生的独立危险因素,APN为CAS发生的独立保护因素。但本研究中未纳入40岁以下患病人群,结论可能存在一定偏移,因此未来仍需行更大样本量及设计更为合理的研究,进一步阐明CTRP5、APN水平在CAS形成中的作用。