老年稳定期慢性阻塞性肺疾病患者血清C-反应蛋白和白细胞介素-6表达与1年内频繁发作关系研究

吴 婉,姜 苗,许婷媛,徐贤华

(1.西部战区总医院干部病房,四川 成都 610083;2.西部战区总医院干部一科,四川 成都 610083)

慢性阻塞性肺疾病是以呼吸道症状持续存在、气流受限为临床特征的慢性炎性疾病,老年人群为高发群体,随着病情进展,机体肺组织持续受损,气道抵御外部感染能力下降,感染风险增加,病情加重,病死风险也随之升高[1-3]。探寻可能导致患者病情加重、频繁发作的因素,对控制病情进展,改善患者预后尤为重要。有研究[4-5]显示,氧化应激、炎症是导致患者病情加速发展的重要因素,可破坏抗蛋白酶,加速大小气道炎症进展,且各因素间相互影响、相互作用,形成恶性循环,导致稳定期慢性阻塞性肺疾病频繁发作,病情加重。血清C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)是在机体组织受损或被感染情况下由肝脏诱导并产生的急性期产物[6-7]。白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)属于促炎因子,与受体结合后发挥生物学效应,最终导致慢性阻塞性肺疾病患者病情加重[8-9]。血清CRP和IL-6在慢性阻塞性肺疾病患者病情进展、预后评估中均具有重要地位,但探寻两者单独或联合与稳定期慢性阻塞性肺疾病患者1年内频繁发作的相关文献并不多见。鉴于此,本研究观察老年稳定期慢性阻塞性肺疾病患者血清CRP、IL-6表达与1年内频繁发作的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2019年1月至2021年1月间本院收治的老年稳定期慢性阻塞性肺疾病患者123例为研究对象,其中男性72例,女性51例;年龄60～80岁,平均(72.18±2.23)岁。病例纳入标准:符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2021年修订版)》[10]中诊断标准;慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)分级为1级;年龄≥60岁;知晓本研究并自愿签署同意书。排除标准:入组前1个月有服用长效β受体激动剂或糖皮质激素;入组1个月内服用糖皮质激素或抗生素;合并肺结核、肺心病、肺癌等其他肺部疾病;合并自身免疫性疾病或其他感染性疾病,且治疗不佳;伴肾脏、肿瘤、肝脏、营养不良等疾病;伴精神疾患或因各种疾病导致依从性下降。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集:包括患者性别及有无合并症(糖尿病、高脂血症、高血压)等。

1.2.2 CRP和IL-6检测:采集空腹静脉血5 ml,经3500 r/min(半径8 cm)离心15 min后提取上层血清。使用Olympus AU型全自动生化分析仪检测血清CRP(免疫投射比浊法)、IL-6(酶联免疫吸附法)水平。所有操作均参照说明书严格执行。

1.2.3 1年内频繁发作情况:对入组的所有患者进行为期1年的有效随访,包括门诊复查或电话随访,随访内容主要为各类型急性发作次数,随访日期均截至2022年1月31日。急性发作标准参照文献[11]中相关内容。本研究将1年内发作次数≥3次者纳入频繁发作组,≤2次纳入非频繁发作组。

2 结 果

2.1 频繁发作组与非频繁发作组患者临床资料比较 见表1。入组123例老年稳定期慢性阻塞性肺疾病患者均完成有效随访,其中频繁发作患者70例,非频繁发作患者53例。与非频繁发作组比较,频繁发作组血清CRP、IL-6表达均较高,平均发作次数较多(均P<0.05)。

2.2 老年稳定期慢性阻塞性肺疾病患者1年内频繁发作影响因素分析 见表2。将老年稳定期慢性阻塞性肺疾病患者血清CRP、IL-6表达分别作为协变量,1年内频繁发作情况作为因变量(频繁发作=1,非频繁发作=0),进行多元Logistic回归分析。结果显示,血清CRP、IL-6高表达可能是导致老年稳定期慢性阻塞性肺疾病患者1年内频繁发作的危险因素(均P<0.05)。

表2 老年稳定期慢性阻塞性肺疾病患者1年内频繁发作影响因素Logistic回归分析

2.3 血清CRP、IL-6对老年稳定期慢性阻塞性肺疾病患者1年内频繁发作的预测价值 见表3。ROC曲线分析显示,血清CRP、IL-6表达预测老年稳定期慢性阻塞性肺疾病患者1年内频繁发作情况的曲线下面积(AUC)均>0.90,尤其两者联合预测的AUC最大(均P<0.001)。

表3 血清CRP、IL-6对老年稳定期慢性阻塞性肺疾病患者1年内频繁发作的预测价值

2.4 血清CRP、IL-6与老年稳定期慢性阻塞性肺疾病患者1年内频繁发作次数的相关性 见表4。Spearman相关性分析显示,老年稳定期慢性阻塞性肺疾病患者血清CRP、IL-6表达与1年内平均发作次数呈正相关(均P<0.001)。

表4 血清CRP、IL-6与老年稳定期慢性阻塞性肺疾病患者1年内频繁发作次数的相关性

3 讨 论

本研究结果显示,入组123例老年稳定期慢性阻塞性肺疾病患者均完成有效随访,其中频繁发作患者70例,平均发作次数(4.21±1.01)次,提示老年稳定期慢性阻塞性肺疾病患者1年内频繁发作次数相对较高。稳定期慢性阻塞性肺疾病的频繁发作会加速病情进展,影响远期预后。疾病的每一次发作均会导致机体肺功能下降,致使与下一次疾病发作间隙逐渐缩短,如此进入恶性循环。对患者来说,慢性阻塞性肺疾病发作次数不断增加不仅引起生活质量下降,还会增加个体与家庭的精神与经济负担,增加患者病死风险[12-14]。故探寻可能对患者频繁发作有影响的生物学指标,对启发临床干预新靶点的策略有重要作用。

研究[15-16]指出,炎症因子参与的持续性炎症反应与气道重塑是加速患者病情进展的重要因素,炎症介导的瀑布效应不仅增加机体能量消耗与负氮平衡,还会增加机体损害,导致不良预后。血清CRP是由肝细胞分泌的时相反应蛋白,早期是被用于评估细菌性感染的重要指标,对肺部感染程度、抗生素治疗效果等评估具有重要价值[17-18]。血清CRP作为细菌感染评估的敏感指标。炎症相关信号通路刺激受到后,通路的活化将直接提高血清CRP表达。当肺部组织合并炎症细胞浸润时,白细胞释放大量IL-1、肿瘤坏死因子等炎症因子,并刺激肝细胞合成并分泌大量CRP,血清中CRP表达升高,进一步促进肺组织细胞氧化应激反应,分泌大量氧自由基,而大量氧自由基会损伤肺部组织,导致组织细胞凋亡,病情进展[19-21]。血清IL-6属于促炎因子,在体内主要生物学作用表现为:可诱导细胞毒性T淋巴细胞分化、增殖,免疫细胞蛋白分泌释放;加速中性粒细胞氧化反应,抑制其凋亡进程;帮助中性粒细胞在炎症部位凝集,促进中性粒细胞活化时大量释放超氧阴离子,加重炎症状态,导致肺组织炎症级联反应扩大;诱导释放诸多炎症介质,如内皮素-1、5-羟色胺等,增加血管通透性与炎性细胞聚集,促进炎症因子表达[22-24]。本研究结果显示,与非频繁发作组相比,频繁发作组患者血清CRP、IL-6表达均较高,平均发作次数较多,提示血清CRP、IL-6高表达可能是导致老年稳定期慢性阻塞性肺疾病患者1年内频繁发作的重要因素。

本研究进一步经Logistic回归模型分析显示,血清CRP、IL-6表达与老年稳定期慢性阻塞性肺疾病患者1年内频繁发作状态有关。ROC曲线分析结果显示,老血清CRP、IL-6表达预测年稳定期慢性阻塞性肺疾病患者1年内频繁发作情况的AUC均>0.90,尤其联合预测AUC最大,预测价值均较理想。相关性分析表明,老年稳定期慢性阻塞性肺疾病患者血清CRP、IL-6表达与1年内平均发作次数呈正相关,提示血清CRP、IL-6高表达是导致老年患者1年内频繁发作的因素,且血清CRP、IL-6表达越高,患者发作次数越多。分析原因可能为:慢性阻塞性肺疾病属于持续性的慢性炎症性疾病,即使处于稳定期患者,血清CRP、IL-6仍处在高表达状态;外周血中CRP、IL-6表达升高促进胶原蛋白凝集,抑制细胞外基质分解,继而纤维细胞增殖,导致慢性阻塞性肺疾病患者气道重塑;血清CRP、IL-6持续高表达可导致小气道、肺泡组织结构和功能不断变化,引起肺损伤;血清CRP、IL-6高表达抑制纤溶系统,激活凝血系统,导致体内凝血与纤溶系统紊乱,加速微血栓形成,影响气体正常交换,导致肺换气受损,加重病情[25-27]。此外,本研究结果还显示血清CRP、IL-6表达间呈正相关,说明血清CRP、IL-6表达间存在相互作用,共同促进慢性阻塞性肺疾病病情进展,可能与两者在炎症中的生物学作用相关。

综上所述,血清CRP、IL-6高表达是导致老年稳定期慢性阻塞性肺疾病患者1年内频繁发作的因素,对1年内发作状态具有较高的预测价值。