利妥昔单抗联合来那度胺维持治疗老年弥漫大B细胞淋巴瘤的临床效果

2024-03-12段洋洋寇俊平罗璐

河南医学研究 2024年3期

段洋洋,寇俊平,罗璐

(许昌中医院肿瘤血液科,河南许昌 461000)

弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤常见类型,占所有病例的1/3[1]。DLBCL发病人群较宽,但多为中位年龄在70岁左右的老年人[2]。R-CHOP方案为常用化疗方法,可改善疗效和病情,但完全缓解患者也会出现疾病复发或疾病进展[3]。老年患者合并基础疾病较多,预后相关较差。故在使用R-CHOP方案化疗后完全缓解情况下,进行维持治疗对提高预后效果有重要意义。利妥昔单抗是第1个被许可用于癌症治疗的单克隆抗体,能阻止自身抗体产生,对淋巴瘤治疗具有一定效果。来那度胺为第2代免疫调节剂,具有抗肿瘤特性,并能克服DLBCL对利妥昔单抗的耐药性。但既往临床针对利妥昔单抗联合来那度胺维持治疗的报道较少。本研究将许昌中医院收治的62例使用R-CHOP方案化疗后完全缓解的老年DLBCL患者作为研究对象,分析利妥昔单抗联合来那度胺在患者维持治疗中的应用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以随机化抽样法抽取2019年2月至2021年2月许昌中医院收治的62例使用R-CHOP方案化疗后完全缓解的老年DLBCL患者作为研究对象,采用随机化分组法分为联合治疗组(31例)和单药治疗组(31例)。联合治疗组中男21例、女10例;年龄61～75(68.74±2.82)岁;Ann Arbor分期Ⅰ期5例、Ⅱ期6例、Ⅲ期9例、Ⅳ期11例。单药治疗组中男23例、女8例;年龄61～75(69.16±3.41)岁;Ann Arbor分期Ⅰ期4例、Ⅱ期6例、Ⅲ期11例、Ⅳ期10例。两组一般资料均衡可比(P>0.05)。本研究经医院医学伦理委员会(编号XCZYLW-012)审批通过。

1.2 选取标准

(1)纳入标准:①经血液病理学诊断确诊为DLBCL;②年龄>60岁;③经R-CHOP方案化疗后完全缓解;④预期生存期>1 a。(2)排除标准:①有其他慢性病者;②对本研究药物主要成分过敏者;③伴有需要同时治疗的其他活动性恶性肿瘤者;④入组时合并严重急性、慢性感染者。

1.3 治疗方法

1.3.1单药治疗组

在完全缓解后使用利妥昔单抗(德国Roche Diagnostics GmbH,批准文号SJ20170002)维持治疗。利妥昔单抗静脉滴注,剂量375 mg·m-2,每3个月1次。

1.3.2联合治疗组

在完全缓解后使用利妥昔单抗联合来那度胺维持治疗,利妥昔单抗用药方法和单药治疗组一致;来那度胺(北京双鹭药业股份有限公司,国药准字H20170009)口服,每次20 mg,每日1次,第1～21 d,每28 d为1个周期。两组均维持治疗1 a或直至疾病复发、进展、死亡。

1.4 观察指标

(1)对比两组治疗前后中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)、血小板/淋巴细胞比值(platelet/lymphocyte ratio,PLR)。(2)对比两组治疗前后免疫球蛋白G(immunoglobulin g,IgG)、免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)。(3)对比两组治疗前后白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)、干扰素-γ(interferon- γ,INF-γ)。(4)对比两组不良反应发生率。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 NLR、PLR水平

治疗后,联合治疗组NLR、PLR较单药治疗组低(P<0.05)。见表1。

表1 两组NLR、PLR水平比较

2.2 IgG、IgA水平

治疗后,联合治疗组IgG、IgA水平较单药治疗组高(P<0.05)。见表2。

表2 两组IgG、IgA水平比较

2.3 IL-10、INF-γ水平

治疗后,联合治疗组IL-10、INF-γ水平较单药治疗组低(P<0.05)。见表3。

表3 两组IL-10、INF-γ水平比较

2.4 不良反应发生率

联合治疗组不良反应发生率与单药治疗组对比,差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组不良反应发生率比较(n,%)

3 讨论

DLBCL为恶性淋巴瘤,临床患病率高,且该疾病异质性明显,侵袭性高[4]。DLBCL致病因素复杂,自身免疫、免疫缺陷、病毒感染、不良环境因素等均和DLBCL的发生具有关联[5]。其中,自身有免疫疾病、免疫缺陷者,因长期免疫刺激、淋巴因子分泌失衡、致癌物质更易摄入,DLBCL发病风险显著增高[6]。其临床症状主要为进行性增大的无痛性肿块,部分患者存在发热、盗汗、体重降低等典型B症状[7]。DLBCL发病率随年龄增长而增高,约50% DLBCL患者年龄>60岁,老年人群为DLBCL的多发群体[8]。R-CHOP为一线治疗方案,相关数据统计,R-CHOP治疗后约60%患者可达到完全缓解,30%～40%患者会出现疾病复发、难治[9]。但一线治疗完全缓解患者也可能再次复发,而对于复发患者无论采用分子靶向药物治疗、自体移植治疗或挽救性化疗,均难以取得理想效果。DLBCL完全缓解后的前2 a是疾病复发高危区,若平稳度过2 a复发高危期,日后复发率会明显降低。维持治疗能维持或提高患者疾病缓解程度,减轻肿瘤负荷,利于改善预后。

利妥昔单抗是抗CD20的单克隆抗体,在临床应用较广,通过靶向作用于B淋巴细胞上的CD20抗原和多种细胞毒性作用,发挥杀灭淋巴瘤细胞的效果,达到抗肿瘤的目的[10-12]。来那度胺为免疫调节剂,在动物体内和体外实验均证明来那度胺具有确切抗肿瘤作用[13]。来那度胺能增强T细胞免疫突触的形成,增加免疫细胞增殖能力,改善肿瘤微环境,并能下调BCR下游干扰素调节因子4及MYD88信号通路,发挥抗肿瘤效果。联合应用可发挥协同作用,能降低血管内皮生长因子水平和免疫损伤,可减少淋巴瘤血管的生成,抑制肿瘤生长,提高抗肿瘤效果和维持治疗效果[14-16]。血小板能直接作用和分泌活性蛋白,促进肿瘤细胞生长和侵袭;淋巴细胞则在对抗肿瘤细胞的免疫防御中有重要作用,淋巴细胞减少为常见免疫缺陷指征。NLR、PLR不仅能反映肿瘤炎症状态,并能据此评估宿主抗肿瘤免疫功能,NLR、PLR越高,患者预后越差,死亡率越高。IgA、IgM参与黏膜局部免疫,和机体局部特异性免疫功能密切相关。多数老年DLBCL会出现低免疫球蛋白血症和免疫功能损害,而免疫系统恢复需要长达2 a时间。本研究结果显示,治疗后,联合治疗组NLR、PLR较单药治疗组低,IgG、IgA水平较单药治疗组高。利妥昔单抗联合来那度胺维持治疗对免疫球蛋白和免疫功能改善具有一定促进作用,能有效调节NLR、PLR、IgG、IgA水平。炎症反应是促进局部淋巴瘤细胞增殖的重要因素,淋巴瘤细胞生长依赖机体炎症肿瘤微环境。调节微炎症状态,对强化抗肿瘤效果有积极意义。治疗后,联合治疗组IL-10、INF-γ水平较单药治疗组低。利妥昔单抗联合来那度胺能增加抗炎细胞因子生成,可降低促炎细胞因子分泌,可降低IL-10、INF-γ水平,减轻炎症反应,改善肿瘤微环境。同时,利妥昔单抗易进入淋巴瘤细胞内部,且与靶抗原亲和力高,能充分发挥药物的生物靶向作用,有效杀伤肿瘤细胞[17-18]。来那度胺能抗破骨细胞生成、改善免疫调节活性,并能抑制肿瘤新生血管生成,可改善肿瘤细胞生存环境,诱导肿瘤细胞凋亡[19]。利妥昔单抗联合来那度胺能增加多种免疫细胞数量,嫁接免疫细胞、肿瘤细胞间的“桥梁”,能减轻免疫损伤对疾病复发和进展的影响。研究还表明,联合治疗组不良反应发生率与单药治疗组对比差异无统计学意义。这证实维持治疗中联合用药也不会明显增加治疗风险,能确保治疗安全性。