溃疡性结肠炎生物制剂的研究现状和热点分析

杨二强,乔高星,卢晓静,楚尧娟,杜书章

(郑州大学第一附属医院 药学部,河南 郑州 450002)

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种影响结肠的慢性炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)[1],近年来,其发病率在世界范围内特别是新型工业化国家呈上升趋势[2]。UC的药物治疗除了常规的美沙拉嗪、皮质激素类、巯基嘌呤类、中(成)药等,还包括新型的靶向生物制剂,如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)单克隆抗体、整合素拮抗剂、白细胞介素(interleukin,IL)-12/IL-23拮抗剂、Janus激酶抑制剂等。我国在UC药物方面的研究主要集中在中药及中药提取物的作用机制和有效性等方面,对生物制剂药物的研究尚十分缺乏[3]。故笔者基于Web of Science数据库,利用在线分析平台和可视化分析软件,对UC生物制剂研究的相关英文文献进行分析,以了解当前UC生物制剂的发展现状和研究热点,为我国更好地开展该领域的研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源和检索策略

检索Web of Science核心合集数据库,检索策略为TS=(“ulcerative colitis” OR “UC”) AND TS=(“biologic*”)为检索词,文件类型选择“article”和“review”,排除信件、新闻、会议摘要等类型文献,语种选择“English”,时间跨度为2013—2022年,检索实施日期为2023年2月15日,去重后最终纳入3 928篇文献。将题录信息保存为制表符分隔文件,命名为UC-biologics_xxx,在文献计量在线分析平台上分析;将题录信息保存为纯文本格式,命名为download_xxx在CiteSpace软件中分析。

1.2 研究方法

本研究通过文献计量在线分析平台(https://bibliometric.com/)和信息可视化软件CiteSpace 6.1.R6对Web of Science核心合集数据库中的相关文献进行分析。分别对文献的发文量、国家/地区、机构、作者、期刊等文献关键特征进行定量分析;对文献的国家、机构、作者进行社会合作网络分析;对文献的关键词进行聚类分析。在CiteSpace图谱中,不同的节点可以代表国家/地区、机构、作者、期刊等元素,节点的大小代表发文量或共现频率;节点之间的连线表示元素之间建立了合作关系,节点的中心度可以量化其在图谱中的重要性,数值越高说明该节点的影响力越大,与其他节点的合作关系也越密切[4];通过对作者的发文数量和被引频次进行定量分析,以及作者之间进行合作网络分析,可找到具有影响力的作者,也能够帮助研究者识别潜在的合作者[5];通过对共被引文献进行分析,可以获得该领域的知识基础;对文献的关键词进行共现聚类分析,在一定程度上可以反映该领域当前的研究热点[6]。

2 结果

2.1 发文量分析

共检索到3 928篇文献,其中“article ”2 806篇,“review ”1 122篇。2013—2022年该领域的年发文量基本呈逐年增长趋势,该领域研究热度持续上升,详见图1。

UC为溃疡性结肠炎。

2.2 国家/地区分析

共计109个国家和地区开展了UC生物制剂的相关研究,历年发文量排名前10位的国家见图2A。发文量前5位的国家有美国(1 219,31.03%)、中国(642,16.34%)、意大利(468,11.91%)、英国(317,8.07%)、加拿大(305,7.76%),无论从历年发文数量,或者从10 年发文总量来看,美国在UC生物制剂研究领域始终占据领先地位。但我国每年的发文数量也在不断地上升,且近3年来增量尤为明显,说明我国在此领域的研究在不断加强。国家间合作关系网络见图2B。结果显示,美国、中国、意大利、英国、加拿大等因发文量较多而所占圆的面积较大,各国之间合作关系密切。但中国与其他国家合作发表文献数量在总的发文中占比较低,且合作国家绝对数量也比较少,说明我国在此领域与其他国家合作有限,未来需要加强国际交流与合作。

A为发文数量变化;B为社会合作网络图;UC为溃疡性结肠炎。

2.3 机构分析

共计456个机构发表了UC生物制剂的相关文献,发文量和中心度排名前10位的机构见表1。其中,美国加州大学圣地亚哥分校的发文量最大(121篇),随后依次是美国梅奥诊所(113篇)、美国西奈山伊坎医学院(98篇)和美国哈佛大学医学院(87篇)等;美国加州大学圣地亚哥分校(0.09)和加拿大卡尔加里大学(0.09)发表文献的中心度并列第一,随后依次是捷克查理大学(0.07)和美国芝加哥大学(0.06)等,说明这些综合性大学以及研究机构在该领域取得的研究成果较多,相互之间合作关系密切,影响力较高,机构社会合作关系网络见图3。

表1 UC生物制剂研究发文量和中心度排名前10位的机构

UC为溃疡性结肠炎。

表2 UC生物制剂研究发文量排名前10位的作者

2.4 作者分析

共504名作者发表了UC生物制剂的相关文献,发文量和被引频次排名前10位的作者分别见表2、3。发文量排名前10位的作者发表文献数量占总发文量的16.69%,其中,发文量最大的作者是法国洛林大学的Peyrin-Biroulet L(101篇),排名第2、3位的分别是意大利仁爱大学的Danese S(89篇)和美国加州大学圣地亚哥分校的Sandborn W J(62篇)。被引频次排名首位的作者是美国加州大学圣地亚哥分校的Sandborn W J(1 055次), 排名第2、3位的分别是美国西奈山伊坎医学院的Colombel J F(820次)和加拿大韦仕敦医学院的Feagan B G教授(780次)。作者社会合作关系网络见图4。

2.5 期刊分析

当2个期刊在1个或多个相同的出版物中被同时引用时,说明这2个期刊存在共被引关系。对期刊的发文量和共被引频次进行分析,能够了解该研究领域的核心期刊分布情况。核心期刊的文献共被引频次、影响因子和JCR分区能够反映该期刊的文献利用率和学术影响力[7]。3 928篇文献发表在1 012个期刊上,发文量排名前10位的期刊发文总量为944篇,占总发文量的比率为24.03%。有9个期刊的影响因子>3,8个期刊的JCR分区在Q2以上(见表4);共被引频次排名前3位的期刊分别是Inflammatory Bowel Diseases、Journal of Crohns &Colitis、Clinical Gastroenterology and Hepatology,这些期刊发表文章的共被引频次较多,说明它们在UC生物制剂研究领域有较高的影响,共被引频次排名前10位的期刊见表5。

表3 UC生物制剂研究被引频次排名前10位的作者

UC为溃疡性结肠炎。

表4 UC生物制剂研究发文量前10位的期刊

表5 UC生物制剂研究共被引前10位的期刊

2.6 共被引文献分析

2篇或多篇文献同时被其他文献所引用,则称这2篇文献构成共被引关系。UC生物制剂研究文献的共被引频次和中心度排名前10位的文献见表6、7。共被引文献频次排名首位文献是Ungaro等[1]在2017年发表的综述“Ulcerative colitis ”一文;共被引文献中心度排名首位的是Sandborn等[8]在2017年发表的“Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis”一文,这篇文献的共被引频次排名第2位,是关注度最高的文献之一。从表格中可以看出,题目中包含短语“induction and maintenance therapy”或词汇“induction”的文献共有12篇,说明生物制剂对UC的诱导治疗和维持治疗成为学者们研究关注的热点。

表6 UC生物制剂研究共被引频次排名前10位的文献

表7 UC生物制剂研究共被引中心度排名前10位的文献

2.7 知识基础分析

本研究从共被引频次和中心度排名前10位的文献来确定UC生物制剂研究领域的知识库。由于有4篇文献出现重合,所以可以用来分析的文献剩余16篇。共被引频次最高的文献是Ungaro等[1]于2017年发表在Lancet的综述“Ulcerative colitis”,该文从流行病学、风险因素、诊断调查、病情评估、病史、分级管理、手术、监测和长期管理目标、未来发展方向等方面对UC做出了全方位的介绍,是研究者了解UC的基础文献。文献题目中均包含短语“induction and maintenance therapy”的7篇文献[8-14]均为随机对照试验,分别研究了托法替尼、维得利珠单抗、乌司奴单抗和戈利木单抗等在IBD的诱导治疗和维持治疗过程中的有效性和安全性问题。共被引频次排名第3的文献是Ng等[2]于2017年在Lancet上发表的“Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies”。作者以人群的研究为基础对21世纪全世界范围内IBD的发病率进行了系统回顾,研究结果显示,在21世纪IBD已成为一种全球性疾病,社会生活逐渐西化的新兴工业化国家IBD的发病率在加速上升,且截至目前尚未达到高峰;对于西方国家,尽管发病率已经趋于稳定,但由于IBD的发病率超过了0.3%,经济负担仍然很重。被共引频次排名第4位和第8位的文献是Harbord、Gomollon等[15-16]于2017年在Journal of Crohn’s and Colitis杂志上分别发表的“第3版UC诊治欧洲循证共识意见”和 “第三版CD诊治欧洲循证共识意见”,二者和共被引频次排名首位的综述“Ulcerative colitis”构成了IBD研究的重要知识基础。共被引中心度排名第2位的文献[17]综合了6个实验中心2 830例患者在5 a内的用药安全随访数据,全面评价了维得利珠单抗在UC和CD(Crohn’s disease,CD)治疗过程中的安全性。结果显示,与anti-TNFs和那他珠单抗相比,IBD患者长期用药期间并未出现与其明确相关的系统性机会感染、恶性肿瘤、进行性多灶性白质脑病等不良事件风险的增加。共被引中心度排名第4位的文献[18]在随机双盲对照试验中比较了英夫利昔单抗单用、硫唑嘌呤单用以及二者联用后中重度CD患者的缓解情况,结果表明二者联用效果更佳。共被引中心度排名第7位的文献[19]证实3组用药方式下,anti-TNFs的暴露特别是在联合用药后,可以增加IBD患者严重机会性感染和肿瘤的发生风险。

2.8 关键词聚类

用CiteSpace 6.1.R6软件对文献中的关键词进行提取并进行聚类,得到9个关键词聚类(见图5),分别是ulcerative colitis(溃疡性结肠炎)、remission(缓解)、target-based drug discovery(基于靶点的药物发现)、biologic therapy(生物制剂治疗)、therapeutic drug monitoring(治疗药物监测)、pregnancy(怀孕)、nanocrystal(纳米晶体)、chronic burden(长期的负担)、gut microbiota(肠道微生物群),关键词聚类提取结果见表8。对提取的所有关键词进行梳理并参考这些关键词的施引文献,大致可得出UC生物制剂的研究热点主要集中在UC生物制剂有效性研究、治疗药物监测、特殊群体的用药研究、药物经济学评价等方面。

表8 UC生物制剂研究关键词聚类及包含关键词

UC为溃疡性结肠炎。

3 讨论

近年来,由于UC发病率在世界范围内特别是新型工业化国家呈快速上升趋势,相关生物制剂的应用也越来越广泛,及时对UC生物制剂的发展现状和研究热点进行追踪,可以为我国在该领域的研究提供参考。

3.1 UC生物制剂的发展现状

本研究基于CiteSpace软件和文献计量在线分析平台,对WOS核心合集数据库2013—2022年的UC生物制剂相关文献进行了可视化分析。结果发现,相关研究年发文量整体呈逐年增加的趋势,该领域研究热度不断上升;美国发文量占领先优势,且与其他国家合作密切,我国发文量虽位于第2位,但与其他国家合作有限;美国的加州大学圣地亚哥分校的发文量和中心度均排名首位,再次说明美国在此领域的影响力;发文量最大的作者是法国洛林大学的Peyrin-Biroulet L,共被引频次排名首位的作者是加州大学圣地亚哥分校的Sandborn W J,说明两团队对该领域的研究均做出了巨大贡献;发文量和共被引频次最高的期刊均为Inflammatory Bowel Diseases(267篇,1 376次),可见该期刊在该领域的影响力深厚。

3.2 UC生物制剂的研究热点

3.2.1有效性研究

从共被引频次和共被引中心度排名前10位的文献可以看出,生物制剂的有效性研究一直是10年来该领域的研究热点。美国的一项研究表明,在后生物制剂时代,尽管UC患者的住院率在上升,但患者的全腹结肠切除术率在下降;对于做过全腹结肠切除术的患者,虽然UC的发病率依然保持稳定,但死亡率显著下降[20]。荷兰的一项单中心观察回顾性研究表明[21],应用stop-criteria评分后停止生物制剂治疗的IBD患者,与一直维持生物制剂治疗的患者相比,其12个月内和36个月内复发次数明显增多。日本的一篇案例报告了1例20岁男性难治性UC复发患者,其对维得利珠单抗单独治疗无效,在接受粒细胞和单核细胞吸附单采技术和维得利珠单抗联合治疗后,病情得到了临床缓解[22]。法国的一项国家队列研究表明,高度难治性UC患者在接受多种生物制剂治疗失败后采用托法替尼治疗,1/3的患者在治疗14周后得到了无激素临床缓解,70%的患者在1 a内避免了结肠切除术,并且具有可接受的安全性[23]。

3.2.2治疗药物监测

在接受生物制剂治疗的UC患者中,只有2/3的人群对治疗有初始反应。治疗药物监测具有优化生物制剂疗效的潜力,降低药物不良事件的发生风险,建立最适合患者的治疗方法来降低医疗成本[24]。通过对生物制剂短期治疗反应中疾病行为/表型、疾病严重程度、C反应蛋白、白蛋白、血清中细胞因子表达、蛋白质组学标志物、结直肠黏膜标志物,以及包括α4β7整合素在血液中的表达、粪便微生物群等各种因素的研究预测,来达到患者个体化用药的目的。目前,这些评价指标无论对anti-TNFs、维得利珠单抗和乌司奴单抗,治疗效果的预测作用还不是很明显,未来需要在这方面做深入研究,此领域可能会成为UC生物制剂治疗方面的研究热点。

3.2.3特殊群体研究

美国开展了一项前瞻性、观察性、多中心关于孕妇多因素合并暴露生物制剂、巯基嘌呤或者二者联和暴露的研究,试验结果表明,3种方式对孕期的胎儿或者生产1 a内的产妇和婴儿的不良结局都没有产生关联[25]。2022年临床胃肠病学和肝病学杂志发表的一篇荟萃分析表明,尽管维得利珠单抗和乌司奴单抗还需要更大规模的研究数据去评估结果,但暴露于anti-TNFs的IBD孕妇不良结局发生率并不高于一般人群;研究结果支持指南的转变,即与早期停用生物制剂相比,妊娠晚期继续生物制剂治疗并不增加不良妊娠结局[26]。日本报告了1例9岁重度UC男性患儿[27],由于其是激素抵抗的难治性患儿,在接受维得利珠单抗、乌司奴单抗、戈利木单抗诱导治疗无效后使用托法替尼完成了临床缓解,并且没有不良事件的发生。日本报告了另1例11岁女性中度活动性UC患儿,其接受anti-TNFs治疗无效,但在使用维得利珠单抗后得到了临床缓解。由于在诱导期症状改善太过缓慢,治疗初期联合使用了泼尼松龙,其症状在维持期52周治疗过程中得到了临床缓解[28]。

3.2.4药物经济学评价

随着UC发病率的增长,与其相关的经济学评价也越来越多。伊朗的一项研究表明,药物则是UC患者直接医疗成本中的最大贡献部分,生物制剂在药物的成本比例中占第1位,并且其比例还在不断上升[29];欧洲的一项研究显示,随着生物制剂和其他新型药物的使用越来越多,UC患者的直接医疗费用已从住院和手术的支出转向药物支出[30]。日本的一项研究表明,维得利珠单抗相较于英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈里木单抗都具有成本效益优势[31]。丹麦的一项研究显示,与未接受生物制剂治疗的患者相比,接受生物制剂治疗的UC患者承担更高的平均年医疗费用和更低的平均年产值[32]。在我国医保支出压力日趋严峻的形势下,与其相关的药物经济学评价显得更加重要。

4 结语

本研究采用文献计量学的方法,对近10年UC生物制剂的相关文献特征进行了深入分析,得出了该领域的发展现状和研究热点。通过分析发现,我国UC生物制剂的研究与国外相比还存在一定差距,我国应加强国际合作交流,及时跟进该领域的研究热点,以有效应对UC流行趋势快速上升这一挑战。

由于本研究仅检索了Web of Science核心合集数据库中的相关文献,并未纳入PubMed、Embase等数据库的相关数据,数据库的差异和文献量的不足可能导致分析结果出现偏差。同时,一些最近发表的高质量文献由于发表时间较短尚未得到同行的足够关注,被引用次数较少,软件和平台由于算法的局限性可能会忽略这方面文献,导致分析结果出现偏差。研究者根据经验适当补充一些最近发表的高质量文献数据,可能会对分析结果的全面性带来正面的影响,运用多种文献计量学分析软件和平台也可以弥补这方面的不足。