鸟苷酸环化酶激活剂维利西呱在心力衰竭治疗中的研究进展

聂子凡 李波

心衰是由于多种诱因使心脏结构和(或)功能发生异常改变, 致心室收缩和(或)舒张功能障碍, 最终引发呼吸困难、双下肢水肿和体力活动受限等相应临床症状的综合征［1］。心衰是各种心源性疾病的晚期或终末阶段, 其目前已经成为21 世纪我国发病率最高的心脏病之一, 有研究统计年龄≥35 岁的中国成年人口中1.3%(约1370 万人口)患有心衰［2］；且有统计发现心衰和左室功能障碍与老年慢性肾功能不全(chronic kidney disease, CKD)密不可分［3］。心衰的发病率和该疾病的致死率目前在全球范围内仍逐渐升高, 所以针对心衰的药物研究是长期的医药热点。心衰为慢性病,无法根治, 故心衰治疗药物的评价指标集中于减轻心衰患者的临床症状、提高患者生存率以及降低心衰合并症的发病率。

早期心衰的治疗受限于当时的医学研究发展, 采用“强心、利尿、扩血管”药物的联合使用, 后续随着心衰治疗研究的逐渐深入, 肾素-血管紧张素系统抑制剂、β 受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂及利尿剂等药物成为了心衰治疗的常规用药。然而, 通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统以及交感神经系统发挥抗心衰功效的药物并不能满足人们的需要。为了更有效地治疗心衰, 同时提高患者的生存率并逆转心脏重构, 新型药物的研究也在不断深入。一氧化氮(nitric oxide, NO)-可溶性鸟苷酸环化酶(solubie guanylate cyclase, sGC)-环磷鸟嘌呤核苷(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)信号通路被证实在多种血管疾病病理生理过程中发挥了重要作用, 此通路的抑制最终导致了内皮的损伤、心肌细胞纤维化以及炎症的产生等多重病理变化［4］。作用于此信号通路的药物逐渐被发掘, sGC 激活剂维利西呱(vericiguat)就是其中之一。维利西呱已于2021 年欧洲心脏协会(ESC)心衰治疗指南中明确纳入用于治疗慢性心衰患者［5］。维利西呱于2021 年1 月份经食品药品监督管理局(FDA)批准后在美国上市, 主要用于治疗近期心衰失代偿经静脉药物治疗后病情稳定的射血分数降低(射血分数＜45%)的成人症状性慢性心衰患者［6］；2022 年5 月19 日维利西呱获我国国家药品监督管理局(NMPA)批准在我国国内上市。

1 维利西呱作用机制

近年来, 随着心衰相关发病机制信号通路的研究逐渐深入, NO-sGC-cGMP 通路被确定是调节多个组织和器官稳态的主要信号通路之一；NO 信号的减弱会引发各种病理变化, 特别是在循环和呼吸系统中,同时也会在其他器官如肾、肝或脑中发生。越来越多的证据表明, cGMP 不仅能调节平滑肌细胞的生理功能, 还能调节其他多种细胞类型, 如成纤维细胞、心肌细胞、血小板或神经元细胞等。因此, 恢复cGMP 的浓度可能在各种疾病中具有广泛的治疗潜力［7,8］。在非病理情况下的心血管系统, 此通路激活cGMP 最终促进了水钠的排泄、血管的扩张, 同时减轻了心脏前后负荷并拮抗交感神经系统的调节作用［9］。维利西呱是一种新型的sGC 激活剂, 它通过增多sGC 的产生同时提高sGC 对NO 的敏感性, 明显提升心血管系统中cGMP 含量；极大的增强了NO-sGC-cGMP 通路的表达［10］。维利西呱治疗恢复了心衰患者原本受损的NO-sGC-cGMP 通路, 从而产生多种药理作用, 包括改善心脏和血管功能, 减少促纤维化和炎症通路［11］。通过增加cGMP, 维利西呱还被推测可诱导血管舒张, 改善血管张力和调节心肌功能障碍。心衰患者的病死率与肾小球滤过率的下降有密切关系, CKD 的重要病理过程是内皮炎症导致肾单位功能发生障碍, 肾小球滤过率降低, NO-sGC-cGMP 途径受损导致肾单位传入和传出小动脉失去正常功能, 导致肾单位坏死、纤维化,从而加重肾小球滤过率下降［12］, 导致心衰患者病死率升高。维利西呱提高sGC 浓度, 催化更多的第二信使cGMP 的合成, cGMP 与心肌细胞及肾单位内皮细胞内的蛋白质相互作用后, 不仅改善了患者心衰症状, 同时保护了患者肾单位, 抑制了心衰及肾衰的进一步加重。心功能不全和肾功能不全是常见且相互影响的并存疾病, 维利西呱有望改善心衰患者的心肌和内皮功能, 使其在治疗心衰的同时保护了肾功能。

2 维利西呱治疗心衰的相关研究

2.1 针对维利西呱进行的的基础研究 Follmann 等［10］使用过量表达sGC 的大鼠进行实验研究, 进行重组细胞系等相关实验后结果显示, 维利西呱给药浓度越高,导致大鼠体内sGC 的升高越明显, 此药物在体内实验导致sGC 升高的这种效应可被sGC 抑制剂完全阻断。此实验证明了维利西呱具有强效的sGC 激动剂的特征。且本实验的大鼠后续通过取材检测其心脏相关指标得出结论, 通过对比维利西呱与合成的sGC 激动剂在适宜浓度下的效果, 维利西呱以浓度依赖的特征降低了大鼠的冠状动脉灌注压。本实验并且通过在高血压、心衰和肾脏疾病等疾病的大鼠动物模型中进行其他体内研究表明, 维利西呱剂量依赖的抗纤维化和器官保护特性与sGC 刺激物的作用模式一致。这些研究结果表明, 维利西呱能在高血压、心衰和肾脏疾病中发挥保护内皮细胞、改善心功能、降低病死率等效能, 证实其对治疗与心衰及相关并发症具有有益作用［10］。

2.2 针对维利西呱进行的临床研究 2013 年开始的SOCRATES-PRESERVED 研究中共纳入了632 例射血分数正常的心衰(HFpEF) 患者［13］, 将他们随机分组进行对照研究, 将实验开始12 周后患者的N 末端B 型利钠肽前体(NT-proBNP) 和超声心动图左心房容积(LAV)水平较正常人水平的改变程度作为主要事件终点, 并通过堪萨斯城心肌病调查问卷 (KCCQ)和欧洲五维度健康量表(EQ-5D)评估患者后续的生活质量, 此实验的研究结果表明维利西呱药效良好, 相比于安慰剂组, 大多数HFpEF 患者在12 周时NT-proBNP和 LAV 未产生有效改变［13］, 使HFpEF 患者的生活质量得到改善。SOCRATES-PRESERVED 研究为后续的VICTORIA 研究［14］即维利西呱Ⅲ期临床研究打下基础。VICTORIA 研究于2016 年启动, 发布于JACC:Heart Failure 杂志, 研究评估了维利西呱对NT-proBNP连续变化的影响, 以及NT-proBNP 变化与主要终点(心血管死亡或心衰住院)之间的关系, 探讨了维利西呱的疗效与NT-proBNP 变化之间的关联。此研究纳入5050 例左室射血分数(LVEF)＜45%并在6 个月内心衰失代偿后住院治疗患者, 这些患者和(或)3 个月内静脉予以利尿剂且体内利钠肽水平较正常有所升高。这些患者中有4805 例进行了随机分组, 并在研究的第16、32、48 和96 周时分别测量NT-proBNP。研究重点评估了第16 周时NT-proBNP 变化与主要终点(心血管死亡或心衰住院)之间的关系。通过联合建模和多种分析方法, 与治疗组进行对比, 评估NT-proBNP 的变化和主要终点之间的关系。结果显示,维利西呱的应用与主要终点存在明显的治疗交互作用,其中NT-proBNP 最高四分位数(＞5314 pg/ml)部分的患者获益较少。随后对作为连续变量的NP 数据的评估表明, NT-proBNP 水平4000 pg/ml 时, 维利西呱对主要终点的两个组成部分的获益均得到放大, NT-proBNP水平＜8000 pg/ml 的86%研究人群中, 这种复合终点的降低得到了扩展。两个治疗组的NT-proBNP 水平都出现了明显和持续的下降。第16 周后, 与安慰剂相比,维利西呱NT-proBNP 水平下降更多。研究结论：在HFrEF 恶化的患者中, 与安慰剂相比, 维利西呱明显降低了NT-proBNP 水平；这种变化与主要终点轻度相对改善有关。VICTORIA 研究肯定了维利西呱在治疗心衰失代偿期高风险患者中的应用。

2.3 针对维利西呱进行的网状Meta 分析 贾晓艳等［15］采用网状Meta 分析的方法比较了多种近年来新型口服型sGC 激动剂治疗心衰的疗效和安全性。搜集了可溶性sGC 激动剂治疗心衰相关的随机对照研究(RCT), 分析设定的检索时限为建库至2021 年5 月, 最终纳入8 项 RCT 均为双盲、随机、多中心的临床研究,其中3 项RCT 中的药物为利奥西呱, 4 项为维利西呱,1 项为普拉西呱。将上述3 种药物的11 个剂量组及1 个安慰剂组共12 项干预措施纳入分析, 其中有2 项双臂研究(设置2 个干预组), 2 项3 臂研究, 2 项4 臂研究, 2 项5 臂研究, 最终分析结果如下。心血管死亡和因心衰住院复合事件率：与安慰剂相比, 3 种sGC激动剂对降低心衰患者的心血管死亡率和因心衰住院复合事件率的影响均无显著差异(P＞0.05), 但与其他两种药物相比, 维利西呱10 mg/d 降低心血管死亡率的能力较强。心血管死亡率：在降低心血管死亡率方面维利西呱 5 mg/d 最有效。安全性指标：与安慰剂相比,3 种sGC 激动剂的11 种剂量不同的使用方法在严重不良事件、急性肾损伤和症状性低血压等发生率方面均无显著差异(P＞0.05), 说明3 种sGC 激动剂安全性均良好［15］。此网状Meta 分析的结果显示, 综合考虑了降低心血管死亡和因心衰住院复合事件率、因心衰住院率、心血管死亡率以及全因死亡率方面后, 最满足以上条件的是维利西呱10 mg/d。维利西呱 10 mg/d 不仅在降低心衰患者因心衰住院率方面有良好的疗效, 且安全性和耐受性良好, 与其他剂量和剂型的sGC 激动剂相比较, 仅维利西呱10 mg/d 能降低心衰的主要心血管事件发生率［16］。

3 维利西呱治疗心衰合并慢性肾衰的相关研究

在心衰患者的多个脏器中, 血管内皮细胞炎症导致其功能障碍, NO 生物利用度降低和cGMP 缺乏,最终进一步损害冠状动脉灌注和肾脏微循环, 形成CKD［16］。在Stasch 等［17］的研究中, 采用了维利西呱作为sGC 刺激剂, 在实验性CKD 模型中维利西呱显示了对肾靶器官损伤的保护作用。值得注意的是, 维利西呱在CKD 模型中的作用几乎独立于CKD 的潜在原因。研究者使用维利西呱作用于肾单位数量减少、恶性高血压、免疫诱导的肾小球肾炎, 并在最终作用于糖尿病肾病的模型。刺激sGC 和随后产生的cGMP 是维持肾功能的一个重要的共同途径, 独立于CKD 的初始潜在原因, 维利西呱的治疗使用被证明具有广泛的抗纤维化和抗蛋白尿作用。此外, 在CKD 和心肾综合征等不同类型病理生理的体内模型中, sGC 激活剂也能够保护和改善生理肾功能。总之, 在基于肾素-血管紧张素系统阻断的指导方针基础上, sGC 激活剂维利西呱可能为CKD 患者提供治疗益处［18］。此外, 在VICTORIA 研究中［18］, 对比维利西呱组和安慰剂组分别作用于肾功能不全的患者后, 最终研究发现在肾小球滤过率＞30 ml/min 的CKD 患者中, 维利西呱组的终点事件(心衰合并肾衰死亡)人数比例明显低于安慰剂组。这些研究均证实了维利西呱治疗心衰合并肾衰的功效, 维利西呱的肾脏获益目前已得到初步的证实, 同时维利西呱治疗肾衰较常规药物降低了患者高钾血症的风险, 随着相关研究不断深入, 维利西呱在肾衰的应用将有广阔前景。

4 维利西呱的应用展望

心衰是一项重大的全球公共卫生挑战, 它不仅引发高发病率和死亡率, 而且还对各国造成重大经济负担。据估计, 只有50%的患者能在最初诊断后存活5 年以上。正如2013 年美国心脏病学会/美国心脏协会指南中所阐述的那样, “未来的研究将需要关注新的药物疗法, 特别是针对住院的心衰”［19］。维利西呱是一种更有效的sGC 刺激剂, 优化至口服1 次/d, 用于慢性心衰的治疗。维利西呱除了其血管扩张特性外, 临床前模型中的低剂量sGC 刺激也被证明具有直接的抗纤维化作用, 在没有任何血流动力学影响的情况下改善心肌重塑。与其他sGC 刺激剂对比的临床前和临床研究表明, 维利西呱非常适合作为慢性心衰药物开发,基于其直接的血管舒张特性, 以及其靶向心肌顺应性、舒张功能、内皮功能以改善心衰患者的血管调节、心室-动脉耦合和心脏储备［20］。

正如前文试验结果所述, 临床研究支持维利西呱作为射血分数下降或近期恶化的心衰患者附加治疗的有效性和安全性。基线NT-proBNP＜ 8000 pg/ml 的患者能从增加使用维利西呱中获益最大。最近更新的ESC心衰指南支持在有指导方针的药物治疗后(guidelinedirected medical therapy, GDMT)心衰恶化的射血分数下降心衰患者中使用维利西呱。对于心衰恶化的患者,尽管处于最佳GDMT, 或不能耐受传统GDMT 的患者,也可考虑使用维利西呱。最新的网状Meta 分析结果也证实了, 维利西呱10 mg/d 在降低心衰患者因心衰住院率方面有良好的疗效, 其他剂量和剂型的sGC 激动剂不能降低心衰的主要心血管事件发生率［15］, 这为维利西呱的临床合理使用提供了科学的数据分析支持。维利西呱于2021 年1 月获得FDA 批准, 用于降低有症状的慢性心衰和射血分数＜45%的成年人在门诊需要静脉利尿剂或因心衰住院后发生心衰住院或心血管死亡的风险。维利西呱克服了目前治疗的许多问题, 如疗效逐渐下降, 药物剂量依赖的耐受性, 以及由于缺乏特异性而产生的脱靶效应, 并且维利西呱不会增加电解质紊乱或肾损害的风险, 这被认为是一个主要的优势［21］。在VICTORIA 研究中［18］, 维利西呱组心衰合并肾衰死亡比例明显低于安慰剂组, 这也为慢性心衰合并肾衰的治疗提供了研究支持。

维利西呱已进入最新版的ESC 和美国心脏协会(ACC)心衰治疗的指南, 目前2022 年中国慢性心衰加重患者的综合管理专家共识也引入了维立西呱, 在共识中规定了维利西呱使用的相关内容。目前维利西呱适应证：维利西呱适用于治疗慢性心衰患者［纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅳ级或LVEF＜45%］,在因心衰住院或静脉应用利尿剂治疗后, 用以降低心血管死亡和心衰住院风险。维利西呱具体使用剂量：起始剂量为2.5 mg/d、第2 周将剂量上调至5 mg/d、第4 周将剂量上调至10 mg/d, 此后每4 周对患者血压与临床症状进行评估调整用量。目前维利西呱在我国的临床应用中还不够广泛, 许多研究尚受纳入研究数量的限制, 上述结论需进一步开展更多高质量、大样本、多中心的研究加以验证。随着更多维利西呱应用研究展开, 维利西呱在我国未来的临床使用中会更加系统和科学, 在心衰及其合并症的治疗中为患者提供更多的选择。