经导管三尖瓣缘对缘修复术的应用现状

谢春梅 沈梦奇 朱达 王首正，3 骆志玲 潘湘斌，3

三尖瓣反流（tricuspid regurgitation，TR）是常见的心脏瓣膜病变，研究提示65岁以上老年人中度以上TR发病率＞2.6%，75岁以上老年人中度以上TR发病率约3.96%［1］。我国一项基于医院就诊人群的14万例经胸超声心动图数据报道，中、重度TR的检出率分别为2.22%和1.39%［2］。根据发病机制，TR可分为原发性（器质性）和继发性（功能性）反流。原发性TR较少见，病因包括先天性（三尖瓣下移畸形）、风湿性疾病、黏液瘤、感染性心内膜炎、心内膜心肌纤维变性、创伤、医源性因素（起搏器/自动除颤器电极植入或右心室活检）等［3］。功能性TR最常见，超过90%［4］，主要是由于右心室压力或容量负荷增加、右心室增大、瓣环扩张、瓣叶对合错位等。瓣环成形术是外科治疗TR的主要手段，通常推荐在左心疾病手术时同期进行。而对于孤立性TR患者，由于外科手术风险较高，需要慎重权衡手术利弊［5］。研究表明，目前TR的治疗需求远未被满足，美国流行病学数据显示，约有160万中、重度的TR患者，但接受手术治疗还不足0.5%［6］。由于三尖瓣患者症状隐匿，往往行外科干预前患者一般情况已较差，单纯外科三尖瓣手术风险高，其中既往行左心瓣膜术后再次单独行三尖瓣手术的院内死亡率高达10.6%［7］；既往三尖瓣生物瓣置换术或瓣膜成形术后再次三尖瓣手术的术后30 d死亡率更是高达35%［8］。

对于长期药物维持治疗的TR患者，以及既往有开胸心脏手术史等高风险及手术禁忌人群，经导管介入治疗提供了新的治疗方式［9］。TR的经导管介入治疗包括介入瓣环成形、异位瓣膜置入、原位瓣膜置换、瓣叶修复术。早期研究表明，经导管三尖瓣介入成形或置换可以减少或消除TR，能够改善患者症状和血流动力学状态［10］。 经导管三尖瓣缘对缘修复术（ transcatheter edge-to-edge tricuspid valve repair，T-TEER）通过夹闭瓣叶进而降低反流程度，是目前应用最多、证据最充分、器械进展最快的术式。本文就T-TEER的器械演变、循证医学证据以及未来面临的挑战进行综述。

1 T-TEER 技术原理及流程（图1）

图1 T-TEER 技术原理及流程 A.T-TEER 的技术模拟图；B.T-TEER 瓣夹置入位置示意图；C1.TriClip G4 器械，其具备加宽瓣夹设计以及单瓣叶捕获功能；C2.PASCAL 系统Ace 瓣夹；C3.端佑NeoBlazarTM 系统瓣夹；C4.SQ-Kyrin-TTM 系统瓣夹；C5.DragonFly-TTM 系统瓣夹；D.TEE 核心切面，食管中段右心室流入道切面+利用X-Plane 获得反四腔心切面（靠近主动脉侧获取的图像为前隔交界图像）；E.TEE 胃底短轴切面；F～G.SQ-Kyrin-TTM系统瓣夹抓捕前隔交界，胃底短轴确认瓣叶抓捕；H～K.端佑NeoBlazarTM 系统治疗三尖瓣反流，术前三尖瓣反流4+，置入2 枚瓣夹，反流基本消失Figure 1 Technical principle and f low chart of （T-TEER）

三尖瓣瓣膜由前叶、后叶、隔叶组成，瓣叶解剖变异时前、后及隔瓣瓣叶均可能分叶成为2个独立的瓣叶。功能性TR的主要解剖基础为瓣环朝后叶及前叶方向的右心室游离壁扩张，T-TEER治疗是通过在前隔/后隔瓣叶对合缘置入瓣夹，以达到降低TR、限制瓣环扩张的作用。T-TEER对于三尖瓣解剖要求较高，其核心筛选条件包括：（1）功能性TR且瓣叶组织正常（无挛缩、活动受限、钙化及明显增厚）；（2）反流主要来源于前隔交界；（3）对合间隙不超过4 mm，且无金属导线跨越三尖瓣；（4）右心功能正常或仅轻度降低且无肺动脉高压。

其手术技术体系与经导管二尖瓣缘对缘修复术一脉相承，主要采用经食管超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）引导，切面采用 食管中段右心室流入道切面， 利用X线获得反四腔心切面 （靠近主动脉侧获取的图像即为前隔交界图像），此组切面可以帮助确定瓣夹是靠主动脉-下腔静脉（隔叶）还是右心室外侧壁（前叶/后叶）两个维度的定位（图1D），胃底短轴切面负责定位瓣夹是否垂直于对合缘，判定瓣夹是否捕获足够多的瓣叶（图1E）。通过上述3个切面，可以准确定位瓣夹位置，并引导准确夹合瓣膜病变区域［11］。为了确保更好的效果，T-TEER一般需置入2～3枚瓣夹，从而更好地关闭前隔交界，降低TR及达到更好的瓣环塑形作用。

2 T-TEER 器械演变及循证医学证据（表1）

表1 经导管三尖瓣缘对缘修复术器械演变及循证医学证据进展Table 1 Evolution of instruments and progress of evidence-based medical evidence for transcatheter edge-to-edge tricuspid valve repair

2.1 MitraClip系统

MitraClip系统（Abbott Vascular，Santa Clara，Calif ornia，USA）是世界范围内临床应用最广泛的 经导管二尖瓣缘对缘修复系统，也是最早应用于T-TEER的器械。早期T-TEER多见于病例报道，Kowalski等［12］使用MitraClip器械经股静脉同期完成三尖瓣及二尖瓣的瓣叶修复。TriValve研究［13-14］是国际多中心回顾性注册研究，目的是收集使用不同器械进行经导管三尖瓣治疗的患者数据，采用TR 5级分类法：0+（无或微量）、1+（轻度）、2+（中度）、3+（重度）或4+（大量或汹涌）［15］。研究期间有249例TR患者使用MitraClip完成经股静脉T-TEER（占总样本数约60%），基线功能性TR 90%，纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级Ⅲ～Ⅳ级96%。96%患者成功放置至少1枚瓣夹，TR≥3+患者的比例从术前的97%降到出院前的23%（P＜0.001），并且77%的患者TR≤2+，夹合后的平均跨瓣压差（2.5±1.4）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。1年随访，44例（19%）患者死亡，76例（31%）患者因心力衰竭死亡或计划外再入院，T-TEER成功患者的死亡率显著低于失败患者（17.0%比30.8%，P=0.003），179例（72%）患者TR ≤2+，172例（69%）患者NYHA心功能分级≤Ⅱ级。该研究结果提示，使用MitraClip实施T-TEER安全可靠，能有效降低TR程度，并持续改善患者心功能。TriValve研究还分析了T-TEER失败的预测因素：非中心性/前隔联合部反流、较大的对合间隙大小（≥6.4 mm）、较大的三尖瓣隆起面积（≥3.2 cm2）和较大的有效反流口面积（≥0.70 cm2） 。Besler等［16］研究也提示，在使用MitraClip NTR器械时，三尖瓣较大对合间隙（＞7 mm）已被确定为T-TEER失败的独立预测因素。

2.2 TriClip系统

TriClip系统（Abbott，Chicago，IL，USA）是专门设计用于T-TEER的器械，于2020年4月获得欧盟（Conformite Europeenne，CE）批准，是全球第一款获批的T-TEER器械，其瓣夹系统具备分开捕获的能力，并且根据三尖瓣的解剖位置和结构改进了输送系统，在引导鞘上设计了S-L调弯钮，便于更好地调整瓣夹轴向对准三尖瓣环，并且提供4种不同尺寸的瓣夹和可操控的夹持器驱动模式，可以优化瓣叶抓取。

TRILUMINATE第一阶段研究［17］是评价TriClip系统临床安全性及有效性的前瞻性多中心单臂研究。纳入85例TR≥2+的患者，其中功能性TR为84%，NYHA心功能分级Ⅲ～Ⅳ级75%。术后30 d内5例（6%）患者发生单瓣叶附着，之后的随访中无新增病例。63例患者完成1年随访，全因死亡率和主要不良心血管事件发生率均为7.1%，70%的患者TR≤2+，83%的患者NHYA心功能分级≤Ⅱ级（P＜0.0001），6 min步行距离增加31 m（P=0.0023）。48例患者完成2年随访，心血管死亡率13.1%，全因死亡率16.7%，60%的患者TR≤2+，NYHA心功能分级、堪萨斯城心肌病问卷调查（Kansas city cardiomyopathy questionnaire，KCCQ）评分和6 min步行距离的临床改善主要发生在术后的30 d内，并在2年的随访期间基本维持不变［18］。

TRILUMINATE Pivotal研究［19］是首个在重度TR患者中评价T-TEER疗效的随机对照研究，共纳入350例患者，功能性TR为94%，基线T-TEER组（175例）和单纯药物治疗的对照组（175例）中各有169例、163例患者TR≥3+，T-TEER组中170例患者（98.8%）成功置入TriClip装置，平均置入（2.2±0.7）枚夹子（3例同意撤回）。术后30 d内共有12例患者发生夹子单瓣叶脱位，30 d后无相关不良事件发生。1年随访，T-TEER组（143例）和对照组（141例）中各有126例（88%）、8例（6%）患者TR≤2+，T-TEER组和对照组全因死亡率或三尖瓣外科手术率比较（15%比20%）、心力衰竭年再入院次数比较（0.35次/例比0.50次/例），差异均无统计学意义，但是T-TEER组和对照组的KCCQ-OS评分分别平均增加了（12.3±1.8）分和（0.6±1.8）分，差异有统计学意义（P＜0.001），T-TEER组6 min步行距离平均变化（-8.1±10.5）m、对照组（-25.2±10.3）m，差异无统计学意义（P=0.25），T-TEER组NYHA心功能分级Ⅰ～Ⅱ级患者84%、对照组60%。在2023年10月美国经导管心血管治疗学术会议上公布了TRILUMINATE Pivotal研究［20］最新结果，分为2个队列：对于T-TEER术后预期TR≤2+的患者以1∶1的比例随机分配至TriClip组与药物治疗（对照）组，作为随机队列；对于预期TR程度降低至少1级（但未达到2+）的患者进行TriClip治疗，作为单臂队列。此次公布的数据除了包含之前公布的350例随机队列患者［19］，另外纳入了222例随机队列患者和100例单臂队列患者。30 d时，单臂队列中单瓣叶附着的发生率为7.5%，与之前350例随机队列患者的7%相似，未发生其他重大不良事件。12个月时，572例随机队列中经过TriClip治疗后88%的患者TR≤2+，而对照组仅7%。此外，匹配后单臂队列中81%患者TR≤2+，随机队列中TriClip治疗组则89%患者TR≤2+。单臂队列的全因死亡率（15.0%比8.6%，P＜0.05）和心力衰竭再入院率（24.0%比14.9%，P＜0.05）显著高于随机队列中的TriClip治疗组。通过Win Ratio分析主要终点结局发现，随机队列中TriClip治疗组的胜率为1.53（P=0.0042）。在生活质量方面，TriClip组KCCQ评分提高了（15.2±22.3）分，单臂队列KCCQ评分则提高了（14.5±20.0）分［20］。研究提示，T-TEER虽然并未降低全因死亡或三尖瓣手术、心力衰竭再入院的复合终点事件发生率，但与单独药物治疗相比，使用TriClip设备进行T-TEER可快速、持续地改善患者的症状、功能状态和生活质量，基线KCCQ评分较低的患者更可能在T-TEER治疗后症状改善，这类患者可能是理想的干预对象［19-20］。

2.3 PASCAL系统

PASCAL系统（Edwards Lifesciences，Irvine，USA）是美国爱德华公司研发用于二尖瓣和三尖瓣疾病的TEER系统，采用超弹性的镍钛合金作为瓣夹骨架，其张力均匀分布可减少对瓣叶的损伤，已于2020年5月获得CE批准。PASCAL Ace器械的基本形态及工作原理同PASCAL，但其夹臂更窄、中央的隔离球（Spacer）更小［21］。

CLASP TR研究［22］是PASCAL系统用于治疗TR的早期可行性单臂研究，纳入65例TR≥3+患者，NYHA心功能分级Ⅲ～Ⅳ级70.8%，90.8%的患者成功置入瓣夹（62%置入PASCAL，33%置入PASCAL Ace，5%同时置入两者）。45例患者完成1年随访，全因死亡率10.8%，心血管死亡率7.7%，与器械无关的脑卒中发生率4.6%，术后30 d内的单瓣叶附着发生率4.6%，92%的患者NYHA心功能分级Ⅰ～Ⅱ级（P＜0.001）、6 min步行距离增加94 m（P=0.014）、KCCQ评分提高18分（P＜0.001），86%的患者TR≤2+（P＜0.001）。与基线时相比，右心重构良好：右心室舒张末期内径［（4.0±0.9）cm比（3.5±0.7）cm，P＜0.001］、三尖瓣环直径［（4.5±0.8）cm比（4.0±0.6）cm，P＜0.001］。研究提示，在手术高风险的严重TR患者中，使用PASCAL（Ace）系统进行T-TEER安全性好、TR程度持续降低、生活质量改善明显。

PASTE回顾性多中心观察性队列研究［23］也观察到和CLASP TR研究相似的结果，该研究纳入235例TR患者，TR≥3+为91%，功能性TR 87%，NYHA心功能分级Ⅲ～Ⅳ级90%，63%置入PASCAL，35%置入PASCAL Ace，2%同时置入两者。196例患者完成1年随访，全因死亡率和心血管死亡率分别为12%和6%，器械失败率6%（多数为单瓣叶附着，1例无临床后遗症的器械栓塞），NYHA心功能分级Ⅰ～Ⅱ级67%，78%的患者TR≤2+，与基线相比6 min步行距离增加54 m［（264±115）m比（303±123）m，P＜0.001］、右心室舒张末期内径［（56±9）mm比（53±9）mm，P＜0.001］、右心房面积［（39±13）cm2比（37±12）cm2，P＜0.001］。

3 T-TEER 技术在国内情况

目前，国内尚无注册上市的T-TEER器械，已进入临床研究的自主研发器械包括DragonFly-TTM（杭州德晋医疗科技有限公司）、SQ-Kyrin-TTM（上海申淇医疗科技有限公司）、NeoBlazarTM（江苏臻亿医疗科技有限公司）。

3.1 DragonFly-TTM系统

DragonFly-TTM系统的核心功能和技术参数可比拟TriClip和PASCAL（单侧瓣叶独立捕获技术及双调弯输送系统），另外还具有一些独特优势［24］：其瓣夹中央的球形垫片可伸展压缩，术中瓣夹完全夹闭后如果TEE提示瓣口面积小于最低标准或无法置入第2枚瓣夹，可于半夹闭的形态释放，且中央展开的球形垫片可减少瓣夹内的中心性反流。2020年12月，DragonFly-TTM系统首次应用于临床，术后TR由5+降到1+，2年随访时患者TR仍1+，NYHA心功能分级、右心房室结构、6 min步行距离改善明显，提示DragonFly-TTM系统治疗TR的可行性［25］。

3.2 SQ-Kyrin-TTM系统

SQ-Kyrin-TTM系统的独特优势包括：（1）4种尺寸的瓣夹（12/9 mm臂长，6/4 mm臂宽）；（2）单侧瓣叶独立捕获技术；（3）导管多方向转向功能；（4）导管内标记有利于纯超声引导。在2023年的欧洲心血管介入会议上公布了SQKyrin-TTM系统用于治疗重度TR的首次人体试验（first in man，FIM）研究［26］结果，纳入12例功能性TR患者，基线NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅲ级，术后30 d随访全因死亡率和严重不良事件发生率均为0，91.7%的患者TR程度至少降低2级，91.7%的患者NYHA心功能分级Ⅰ～Ⅱ级，提示SQ-Kyrin-TTM系统治疗TR的可行性。

3.3 NeoBlazarTM系统

该器械采用类似PASCAL的构架，具备独立捕获瓣叶的能力。2022年7月，NeoBlazarTM系统首次应用于临床。目前，NeoBlazarTM系统治疗TR的多中心前瞻性FIM研究，已有10例患者完成半年随访，TR≤2+的患者和NYHA心功能分级Ⅰ～Ⅱ级患者从基线时的0分别增加到80%和70%，半年无死亡，提示NeoBlazarTM系统治疗TR的初步有效性和安全性。

4 T-TEER 的未来展望和挑战

综上所述，虽然目前的证据尚不能表明T-TEER可以增加患者预期寿命，降低患者死亡率，但显示T-TEER技术的安全性良好，与药物治疗相比，并未增加死亡率、重大不良事件、心力衰竭再入院率，并且可以显著提高生活质量，而对于TR这类可以显著降低生活质量的慢性病变，一种安全有效并可改善生活质量治疗方式是必要的。进一步分析，反流量的改善及残余反流量与KCCQ评分明显相关，再次验证了T-TEER对生活质量改善的作用。 深入分析TRILUMINATE研究［17-20］在硬终点全因死亡或因心力衰竭再入院方面没有获益，可能因为：（1）三尖瓣患者耐受性较好，存活期相对较长，TRILUMINATE研究中两组患者基础年龄已高达78岁，但1年生存率均在90%水平，高龄患者影响生存因素本身就偏多；（2）TR自然病程相对较长，但该试验时间相对较短，随访时间只有1年，可能暂时体现不出差别；（3）三尖瓣是一个相对隐秘容易被忽视的瓣膜、疾病谱较宽、发病机制不尽相通，引起TR的病变很多（肺动脉高压、左心系统不良、右心功能差、心房颤动等），因此TR人群具有很大异质性。根据临床实践经验，反流量特别巨大、瓣环极度扩张患者解剖上是不适合TEER的，而此类患者可能是降低三尖瓣反流获益最明显的人群。然而，哪类重度TR患者行T-TEER可有临床获益，哪类患者临床获益有限甚至不能获益，未来应该进行更深入的研究和亚组分析。

目前，T-TEER多数应用于功能性TR且数量有限，对于原发性TR，经导管治疗的证据更不足。因此，需要选择合适的患者，才可以更好地提高T-TEER的临床效果。初期临床研究验证了T-TEER的安全性与有效性，但仍缺乏高质量的前瞻性对照研究和长期的有效性观察，加之三尖瓣解剖较复杂、右心室变异大、患者群体差异大等因素，T-TEER技术的循证医学之路还将面临诸多挑战。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突