冠心病领域临床研究2023 年度进展

刘耀琨 郑博 霍勇

过去的2023年，心血管领域研究硕果累累，本文聚焦冠心病相关临床研究，从腔内影像、血运重建策略、介入治疗并发症、抗栓策略以及降脂/调脂治疗等方面总结该领域最新的研究进展。

1 腔内影像

冠状动脉介入诊疗已经有40余年的发展历史，随着治疗理念、器械和技术的不断改进和发展，冠状动脉介入已从单纯造影的“二维诊疗”进入到“精准诊疗”时代，通过应用血管内超声（intravascular unltrasound，IVUS）和光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）等腔内影像学技术，可以清楚反映血管腔内结构，明确冠状动脉病变类型和严重程度，并指导和优化介入治疗效果。已有众多研究显示，与冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）指导经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）相比，腔内影像技术指导PCI可显著降低不良事件风险［1-4］。但由于既往研究样本量有限、随访时间较短或纳入高度选择的冠状动脉病变患者，此结论仍不确切。过去的一年，RENOVATECO M P L E X-PC I、OC TO BE R、OC T I V US、ILUMIEN Ⅳ等大型临床研究结果陆续公布，进一步证实了依据腔内影像指导下的精准冠状动脉介入可以有效优化手术治疗策略，改善患者的临床预后，为指导临床实践提供了更加可靠的科学依据。

2023美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）年会上公布了RENOVATECOMPLEX-PCI研究［5］结果，证明了腔内影像指导PCI较CAG指导PCI在各种类型复杂冠状动脉病变患者中的优越性。该研究为一项前瞻性、多中心、随机、开放标签临床试验，共纳入1 639例患有复杂冠状动脉病变的患者，以2∶1的比例随机分配接受腔内影像指导或CAG指导的PCI，采用现代最新的药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）及最优置入标准。主要终点是心原性死亡、靶血管相关心肌梗死或临床驱动的靶血管血运重建的复合指标。研究结果显示，在2.1年随访过程中，腔内影像指导组仅有7.7%出现了主要终点事件，明显少于单纯CAG指导组的12.3%（HR0.64，95%CI0.45～0.89，P=0.008）。两组操作相关并发症的发生率相似。

同年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）年会上，OCTOBER研究［6］证明了OCT指导复杂分叉病变PCI在改善临床结局方面更优于CAG。研究共入组1 201例有PCI指征的复杂分叉病变患者，2年随访结果显示，OCT指导组主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的发生率显著低于CAG指导组（10.1%比14.1%，HR0.70，95%CI0.50～0.98，P=0.035）。相比于CAG，OCT指导组分别下降全因死亡风险44%、心原性死亡风险47%。两组手术相关并发症的发生率比较，差异无统计学意义。

ILUMIEN Ⅳ研究［7］则比较了OCT与CAG指导PCI在临床高风险患者和复杂病变中的安全性和有效性。该研究是一项前瞻性、大规模、单盲、随机试验，将患糖尿病或复杂冠状动脉病变患者（2 487例）随机分配接受OCT指导或CAG指导的PCI。主要临床终点事件为2年内的靶血管失败（心原性死亡、靶血管心肌梗死或缺血驱动的靶血管血运重建的复合终点）。结果显示，OCT较CAG指导介入治疗能够获得更大的最小支架面积［（5.72±2.04）mm2比（5.36±1.87）mm2，95%CI0.21～0.51，P＜0.001］。虽然2年靶血管失败率差异无统计学意义（7.4%比8.2%，HR0.90，95%CI0.67～1.19，P=0.45），但OCT组的心原性死亡和靶血管心肌梗死发生率呈现更低趋势。安全性终点方面，两组不良事件发生率均较低，其中OCT指导组显示出显著降低支架内血栓的优势（0.5%比1.4%，HR0.36，95%CI0.14～0.91，P=0.02）。本研究充分证实了OCT优化策略在复杂高危病变中，可以给患者带来更优的术后即刻获益，降低了支架内血栓形成率。同样在EROSION Ⅲ研究［8］的1年随访中，发现OCT组的再灌注策略在减少基线患者支架置入的情况下，与CAG指导拥有相似的净管腔增益和更少的晚期管腔丢失，进一步凸显出了OCT指导复杂介入的优势。

JACC也发表了最新比较CAG、腔内影像和冠状动脉功能学指导PCI的荟萃分析［9］。纳入关于3种方法指导下PCI治疗结果的32个随机对照试验，共22 684例患者，平均随访时间6个月～5年。主要结局是MACE，包括心血管死亡、心肌梗死和靶病变血运重建。结果表明，与CAG指导PCI相比，腔内影像指导和功能学指导PCI的效果更优，且腔内影像是最佳策略（可分别降低MACE风险28%、心血管死亡风险44%、支架内血栓风险52%、靶病变血运重建风险25%）。

虽然目前指南仍然建议将腔内影像学作为Ⅱa类推荐用于PCI的辅助指导［10-12］，但通过上述临床研究和荟萃分析，进一步凸显了腔内影像指导PCI的优势，尤其是在指导复杂或高危病变方面。相信随着越来越多证据的获得，未来腔内影像将成为指导和优化冠状动脉介入诊疗的首选有力武器。

此外，既往研究大多聚焦于比较腔内影像学和单纯CAG指导PCI的疗效，而关于IVUS和OCT指导PCI孰优孰劣尚不明确。ILUMIEN Ⅲ研究显示了在非复杂冠状动脉病变人群中使用OCT指导PCI在术后最小支架面积上不劣于IVUS，同时也不优于CAG。但OCT在改善支架膨胀效果及支架贴壁不良方面优于CAG，与IVUS相当；在血管夹层发生率上优于IVUS［4］。在ESC 2023上公布的OCTIVUS研究［13］直接比较了二者在指导PCI临床事件终点的差异。该研究共纳入2 008例严重冠状动脉病变患者（具有各种解剖学特征或临床特征）。以1∶1的比例随机分配接受OCT指导或IVUS指导的PCI。主要终点是术后12个月时心原性死亡、靶血管心肌梗死或缺血驱动的靶血管血运重建的复合终点。结果显示，OCT组与IVUS组的主要终点发生率分别为2.5%、3.1%（非劣效性P＜0.001）；亚组分析显示，两者指导简单病变类型时可以考虑互相替代，但针对特殊病变类型（例如左主干病变，分叉病变，钙化病变等）应根据两者各自的特点进行个体化选择。安全性终点方面，两组对比剂诱导的急性肾损伤发生率相似（1.4%比1.5%），OCT组的主要手术并发症发生率低于IVUS组（2.2%比3.7%），未观察到与成像操作相关的并发症。

总而言之，IVUS和OCT作为临床上最常应用的两种冠状动脉内成像工具，在成像特点、识别病变性质和指导治疗方面各有其优势；因此在未来冠状动脉介入诊疗中，在个体化选择的基础上，充分融合其成像特点，进行多模态、一体化成像分析，实现优势互补，可能是未来重要的发展方向。

2 血运重建策略

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是冠心病最为严重的临床类型，一旦发生，及时开通罪犯血管、实现心肌再灌注是挽救梗死心肌、改善预后的关键。而对于合并多支血管病变的AMI患者，对非梗死相关动脉（non-infarct-related artery，non-IRA）的病变进行PCI以达到完全血运重建，更加可以改善临床结局［14-15］。目前多项指南建议对于AMI合并多支血管病变的患者应实现完全血运重建。然而，如何选择non-IRA进行血运重建的最佳策略尚未明确。

2023年于EHJ发表的FRAME-AMI研究［16］比较了功能学参数——冠状动脉血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）指导与CAG指导的PCI治疗AMI合并多支血管病变患者的non-IRA病变的疗效。该研究纳入562例成功接受梗死相关动脉PCI的AMI合并多支病变患者（平均年龄63.3岁），随机分配至FFR指导（FFR≤0.80）组或CAG指导（狭窄直径＞50%）组。中位随访3.5年，结果显示，约60%的患者在成功治疗梗死相关动脉后立即行PCI，40%的患者在同一住院期间分期治疗。FFR组干预non-IRA病变的比例为64.1%，CAG组为97.1%。相较于CAG指导组，FFR组使用支架数量、对比剂总量均明显减少。FFR组MACE发生率明显少于CAG组（7.4%比19.7%，HR0.43，95%CI0.25～0.75，P=0.003），在各亚组中也显示出一致获益。FFR作为重要的冠状动脉功能学评价指标，已被证明其指导罪犯病变PCI的优越性，而FRAMEAMI研究则很好地补充了对于AMI合并多支血管病变患者，采用功能学指导non-IRA病变PCI是否较传统CAG指导更有优势的空白。不过该研究因患者招募缓慢而提前终止，入组病例数相对较少，因此对研究结果的解读应考虑到治疗效果的潜在高估；其次，该研究排除了non-IRA慢性完全闭塞患者，在这部分患者中是否获益还需要进一步试验来阐明。

此外，既往关于AMI合并多支血管病变的治疗策略选择的研究，受试人群大多纳入的是相对年轻的患者，而对于高龄的多支血管病变的AMI患者，进行完全血运重建亦或是仅处理罪犯血管病变，孰优孰劣仍存在争议。ESC 2023上，Simone Biscaglia教授公布的FIRE试验的研究结果［17］，共纳入1 445例存在多支血管病变的高龄（中位年龄80岁）AMI患者，将其随机分配至功能学指导的完全血运重建组或仅罪犯病变血运重建组。主要终点是1年时全因死亡、心肌梗死、脑卒中或血运重建的复合终点。安全性终点为对比剂相关的急性肾损伤、脑卒中或出血的复合终点。结果发现，在主要终点事件发生率上，完全血运重建组为15.7%，而仅罪犯病变血运重建组为21.0%（HR0.73，95%CI0.57～0.93，P=0.01）。术后1年心血管死亡或心肌梗死的发生率，完全血运重建组较仅罪犯病变血运重建组相对风险下降37%。两组之间的安全性结果无显著差异。随着人口老龄化趋势，高龄心血管疾病患者比例愈发增加，相较于年轻患者，老年患者具有独特的临床特征、共患病负担、更复杂的冠状动脉解剖结构、更易发生AMI、更高的并发症风险以及多重合并用药方案，因此不能直接将年轻患者的治疗方案应用到老年患者中。FIRE研究很好地填补了这一空白，为高龄多支血管病变的AMI患者治疗策略选择提供了科学依据。通过此项研究，不仅看到高龄患者完全血运重建的获益，同时也发现功能学评价可能是提高患者获益的重要原因，对于高龄多支血管病变的AMI患者，也应该积极开展功能学评价，指导科学合理的介入治疗。

针对急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）合并多支血管病变的治疗决策，除关注血运重建方式选择外，对非罪犯病变血运重建的时机选择也至关重要。ACC 2023上公布的BIOVASC研究［18］，比较了ACS合并多支血管病变患者行同期完全血运重建（immediate complete revascularization，ICR）与分期完全血运重建（staged complete revascularization，SCR）策略对临床结局的影响。研究共纳入1 525例ACS合并多支血管病变患者，随机分为ICR组和SCR组（分期手术平均间隔15 d，最长为6周），在1年随访时，ICR组7.6%患者和SCR组9.4%患者发生了主要终点事件（全因死亡、再发心肌梗死、非计划的血运重建以及脑血管事件的复合事件），前者不劣于后者（HR0.78，95%CI0.55～1.11，非劣效性P=0.0011）。术后1年两组患者的全因死亡、脑血管事件、术后大出血发生率相似。但ICR组心肌梗死（1.9%比4.5%，HR0.41，95%CI0.22～0.76，P=0.0045）和非计划缺血导致的血运重建（4.2%比6.7%，HR0.61，95%CI0.39～0.95，P=0.030）风险显著低于SCR组。目前国际指南并没有对ACS合并多支血管病变完全血运重建手术时机给予统一明确说明，一方面ICR手术持续时间长，可能增加出血、肾功能损伤等围术期并发症风险，是主要争议点；但其又具有总住院时长缩短、再发心肌梗死或计划外血运重建风险降低等潜在的健康经济效益。BIOVASC研究是第一个针对ACS合并多支血管病变患者比较ICR比SCR策略的大型多中心随机对照试验，临床价值意义显著（既往多数研究，多为针对合并多支血管病变的STEMI患者［19-21］），未来有望改变心血管介入医师的临床决策。不过该研究中冠状动脉病变主要通过血管造影进行评估，较少应用腔内影像和冠状动脉功能学辅助工具，且没有对多支血管病变的复杂程度进行分析，是本研究的主要局限性。

而对于稳定性冠心病患者，2023年美国心脏协会科学年会（American Heart Association，AHA）公布的ORBITA-2研究［22］重点评估了PCI缓解未接受抗心绞痛药物治疗的稳定型心绞痛的疗效。研究共纳入301例稳定型心绞痛患者，均停用抗心绞痛药物，并以1∶1随机接受PCI或安慰假手术治疗。连续随访12周显示，PCI组的平均心绞痛症状评分为2.9分，安慰剂组为5.6分（优势比2.21，P＜0.001）。此外，两组患者的心绞痛发作频率分别为平均0.3次/日和0.7次/日（优势比3.44）；平均平板运动时间分别为700.9 s和641.4 s；西雅图心绞痛问卷评估的无心绞痛比例分别为80.6%和66.2%。过去对比药物治疗与PCI治疗稳定性冠心病的研究均是以指南指导的最佳药物治疗为前提，结果得到的多是中性结果，即行PCI血运重建并不会增加明显获益［23-25］。而ORBITA-2研究消除了药物干扰因素，证实对稳定性冠心病患者行血运重建也可达到缓解心绞痛、提高运动能力的疗效，这为临床治疗策略制订增添了一种新的选择和思路。不过，也应考虑到术中操作损伤、术后抗血小板药物使用、血栓与出血风险等PCI围术期相关安全性问题以及经济成本，期待后续长期随访数据及相关分析结果，为临床医师对稳定型心绞痛患者的诊疗提供更综合、更合理的循证依据。

3 介入治疗并发症

支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）一直是冠状动脉介入术后常见和令介入医师“头疼”的难题，尽管随着新一代DES的应用，ISR的发生率已较裸金属支架和第一代DES时代显著下降，但再狭窄风险始终存在。既往多项研究已证实药物涂层球囊（drug-coated balloon，DCB）和DES相较于普通球囊（plain balloon，PB）治疗ISR的优越性，也有研究对比了DC B和DES治疗ISR的疗效［26-28］。但几乎所有研究的随访时间均局限在3年内，对长期的临床结局仍然未知。2023年EHJ发表了ISAR-DESIRE 3研究的10年随访［29］结果，探讨了PB、紫杉醇涂层球囊（paclitaxel-coated balloon，PCB）和紫杉醇洗脱支架（paclitaxel-eluting stent，PES）用于治疗DES-ISR的长期安全性和有效性。研究纳入402例DES-ISR患者（涉及500处病变）并随机分为PB（134例，160处病变）、PCB（137例，172处病变）和PES（131例，168处病变）三组。主要终点是心原性死亡、靶血管心肌梗死、靶病变血栓形成或靶病变血运重建的复合事件。10年随访发现，PB、PCB和PES主要复合终点发生率分别为72.0%、55.9%和62.4%（P＜0.001）；靶病变血运重建发生率分别为58.0%、43.9%和38.6%（P＜0.0001）。PCB和PES两组间结果差异无统计学意义，但均显著优于PB。

此外，约10%～40% ISR患者在接受PCI术后，仍有可能发生复发性ISR。虽然DCB和DES的临床有效性和安全性具有一定可比性，但二次支架置入可能存在因金属支架梁重叠所致的潜在不良风险（如血栓事件发生率增加等）。2023美国经导管心血管治疗学术会议上，针对该问题对ISARDESIRE 3研究进行了事后分析，结果显示，与PB相比，应用DCB和DES（尤其是DES）治疗DESISR，可有效避免其发生复发性ISR和复发性靶病变血运重建事件［30］，为进一步指导治疗策略、降低复发ISR发生率提供了依据。

4 抗栓策略

以阿司匹林为基础的双联抗血小板治疗（dual- antiplatelet therapy，DAPT）是冠心病PCI术后的标准抗栓方案，但阿司匹林在临床应用中也存在一定局限性，如胃肠道损伤、过敏等导致阿司匹林不耐受。既往研究显示，相较于阿司匹林，吲哚布芬在减少血小板血栓素A2生成的同时对血小板以外的前列环素影响小；这意味着其具有更好的血小板选择性、胃肠道耐受性和更低的不良反应［31］；此外，吲哚布芬是可逆的环氧化酶1抑制剂，停药后血小板功能恢复较快，出血的风险也较低［32］。然而，目前尚缺乏大规模证据支持在PCI术后患者中联合使用吲哚布芬与P2Y12受体抑制剂作为DAPT方案的有效性和安全性。基于此，来自复旦大学附属中山医院的葛均波院士团队设计了OPTION研究［33］。研究共入组4 551例心肌肌钙蛋白阴性并接受了DES置入的冠心病患者，1∶1随机分为吲哚布芬联合氯吡格雷的DAPT组（吲哚布芬100 mg、每日2次+氯吡格雷75 mg、每日1次）和传统DAPT组（阿司匹林100 mg、每日1次+氯吡格雷75 mg、每日1次）。主要终点是12个月的净不良临床事件，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、缺血性脑卒中、明确或可能的支架内血栓形成或出血学术研究联合会（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）出血（2、3或5型）。吲哚布芬组和阿司匹林组分别有4.47%和6.11%患者发生了主要终点事件（非劣效P＜0.001）；吲哚布芬组显著降低了27%的主要终点事件风险（HR0.73，95%CI0.56～0.94，P=0.015）。吲哚布芬组和阿司匹林组分别有1.51%和1.40%患者发生了缺血性事件，差异无统计学意义（P=0.76）。在出血事件方面，吲哚布芬组和阿司匹林组分别有2.97%和4.71%患者发生了BARC 2、3或5型出血，尤其是BARC 2型出血，吲哚布芬组获益明显（1.68%比3.49%，HR0.48，95%CI0.33～0.70，P＜0.001）。

关于PCI术后抗栓方案选择始终是介入治疗领域的一大热门话题，但在大部分的方案中，阿司匹林均被看作是基石用药。然而对于阿司匹林不耐受或高危人群的确需要一种替代药物。GEMINI-ACS-1研究［34］曾尝试在ACS患者中探索低剂量利伐沙班（2.5 mg、每日2次）替代阿司匹林的安全性。尽管该研究显示与传统DAPT治疗相比，低剂量利伐沙班联合P2Y12受体抑制剂的双通路抗栓治疗发生临床显著出血的风险相似，但国际血栓与止血学会定义的大出血发生率显著升高。OPTION研究显示出吲哚布芬显著降低出血风险的优势，虽然主要是可能不会危及生命的BARC 2型出血，但出血的发生可能会导致抗血小板治疗终止、依从性下降，使MACE风险显著增加。目前在临床实践中，吲哚布芬被认为是阿司匹林不耐受或过敏情况下的替代药物［35］，通过OPTION研究，更是扩大了适用人群范围，为一般PCI术后患者联合应用吲哚布芬和氯吡格雷的可行性提供了科学依据。

5 降脂/调脂

血脂调控是防治动脉硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的重要管理措施。愈早期干预，愈可延缓动脉粥样硬化进程，甚至可逆转斑块的形成。2023年JACC发表了一项关于早期亚临床动脉粥样硬化进展的前瞻性队列研究——PESA研究［36］。共入组3 471例受试者，利用3D血管超声成像技术评估外周血管（颈动脉和股动脉）的动脉粥样硬化程度。研究结果显示，基线至6年亚临床动脉粥样硬化存在进展的受试者比例达到32.7%。8.0%基线存在斑块的患者观察到了斑块体积的缩小，即斑块逆转。较高的低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和较高的收缩压水平是动脉粥样硬化斑块进展风险的预测因子，在年轻受试者亚组中更为明显。斑块实现逆转的主要预测因子为低LDL-C水平、不吸烟、年轻、女性以及低纤维蛋白原水平。因此，给予早期血脂管理对于逆转粥样硬化、预防ASCVD进展至关重要。

目前，他汀、胆固醇吸收抑制剂、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂已成为治疗血脂异常的ASCVD高危患者或ASCVD患者的一线用药，但药物不良反应、应用方式、给药频次等可能影响患者服药依从性，进而导致血脂控制不达标，增加ASCVD不良预后风险。过去的1年中，CLEAR Outcomes、ORION-8、口服PCSK9抑制剂MK-0616、Heart-1等研究发表，新机制、新靶点降脂药物的出现为血脂管理提供了更丰富的策略选择。

CLEAR Outcomes研究［37］评估了ATP柠檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase，ACL）抑制剂——贝派地酸对他汀不耐受患者心血管结局的影响。贝派地酸作用于胆固醇合成上游通路，通过抑制ACL和HMG-CoA还原酶来降低LDL-C水平。其与他汀类药物降低胆固醇的途径相同，但仅在肝脏中被激活，从而使得药物相关肌肉不良事件风险降低［38］。CLEAR Outcomes研究将13 970例已确诊或有ASCVD高风险患者（不能或不愿服用他汀）随机分为2组，分别口服贝派地酸180 mg或安慰剂。主要终点是MACE的复合结局，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中和冠状动脉血运重建。中位随访40.6个月。结果显示，与安慰剂组相比，贝派地酸组的MACE发生率显著降低（HR0.87，95%CI0.79～0.96，P=0.004）。随访6个月时起，相比安慰剂组，贝派地酸组的LDL-C和超敏C反应蛋白水平更低。

英克司兰作为一种新型小干扰RNA药物，通过精准靶向抑制肝脏PCSK9蛋白的mRNA转录，降低PCSK9蛋白水平，从而增加肝细胞表面LDL-C受体水平，增加肝脏LDL-C摄入，实现降低血浆LDL-C。先前已发表的全球关键性Ⅲ期临床试验（ORION-9、ORION-10、ORION-11）［39-41］结果证实，在18个月的随访时间内，英克司兰每年仅需皮下注射2针即可长久平稳地降低LDL-C水平，降幅可达50%以上。在血脂长期达标理念的影响下，临床高度关注英克司兰的长期疗效与安全性，ESC 2023最新公布的ORION-8研究，为此问题做出了答复。ORION-8研究［42］是一项Ⅲ期、开放标签扩展试验，旨在患有ASCVD或ASCVD高危且LDL-C水平升高的受试者中，评估长期应用英克司兰的疗效和安全耐受性。其延长自Ⅲ期临床试验ORION-9、ORION-10、ORION-11和Ⅱ期开放标签延长试验ORION-3。研究共纳入3 274例受试者，其中2 446例受试者完成了研究，在第1天、第90天和之后每180天接受英克司兰皮下注射。主要临床终点为第1 080天时LDL-C达标（ASCVD患者＜1.8 mmol/L或ASCVD高危患者＜2.6 mmol/L，基于ASCVD危险分层而定）的患者比例。结果显示，英克司兰能够强效持久（最长治疗超过6年）降低LDL-C约50%，第3年时约80%的患者LDL-C达标。安全性与既往Ⅲ期研究相似，未发现新的安全性信号，充分证实了英克司兰具有非常好的长期疗效和安全性。此外，去年发表于JACC：Asia的ORION-18研究［43］进一步探索了英克司兰在亚洲人群中的应用效果，显示第330天时，相较于安慰剂，英克司兰可显著降低LDL-C水平57.2%，71.7%的患者实现LDL-C降低50%以上，69.7%的患者实现了LDL-C达标。2023年8月22日，国家药品监督管理局已正式批准英克司兰在我国上市，正式开启了我国血脂管理的新篇章。1年注射2针英克司兰，不仅能让临床医师轻松帮助患者管理好血脂，提高患者依从性，也能让患者享受到血脂长期达标所带来的生活质量改善，为科学治疗和血脂管理开创了一种更友好、便捷的全新模式。

JACC发表了关于口服PCSK9抑制剂MK-0616的2b期随机试验结果［44］。研究共纳入381例具有ASCVD高风险的成年人，以1∶1∶1∶1∶1随机分至MK-0616不同剂量6 mg、12 mg、18 mg、30 mg或安慰剂治疗，每日给药，持续8周。结果显示，与安慰剂相比，MK-0616各剂量组的LDL-C水平均显著降低（分别降低41.2%、55.7%、59.1%和60.9%），载脂蛋白B和非高密度脂蛋白胆固醇水平也大幅下降。MK-0616组的不良事件发生率与安慰剂相近。作为新型的口服PCSK9抑制剂，MK-0616显示出不错的降脂效果和安全性，相较于其他3款PCSK9抑制剂（依洛尤单抗、阿利西尤单抗、英克司兰）的皮下注射给药形式，口服途径可以提高用药便利和患者依从性，为血脂管理提供了新选择。期待在未来更大样本的Ⅲ期临床试验中其对改善临床结局也有良好的表现。

AHA 2023公布了降脂新药VERVE-101的首次人体临床试验——Heart-1研究中期结果［45］。VERVE-101是一种DNA碱基编辑药物，由腺嘌呤碱基编辑器的mRNA和靶向PCSK9基因的引导RNA组成，包装在脂质纳米颗粒递送载体中，并通过一次性静脉输注进行全身递送，可通过持久关闭PCSK9基因来降低LDL-C。先前的动物试验已显示VERVE-101在非人类灵长类动物中耐受性良好，可使血PCSK9蛋白降低67%～83%，LDL-C降低49%～69%，给药后作用可持续476 d［46］。此项人体试验，共纳入9例具有高风险特征、已存在ASCVD和接受最大耐受性口服疗法后LDL-C仍未得到充分控制的杂合子家族性高胆固醇血症患者，分别给予3例0.1 mg/kg、3例0.3 mg/kg、2例0.45 mg/kg和1例0.6 mg/kg剂量的VERVE-101。疗效终点显示，V E RV E-101给药后2 8 d内，0.1 mg/kg和0.3 mg/kg剂量组中未观察到血PCSK9蛋白水平显著变化，0.45 mg/kg和0.6 mg/kg剂量组3例参与者的血PCSK9蛋白水平分别降低了59%、84%和47%。血LDL-C水平也出现了剂量反应性降低，给药后两个高剂量组的降幅分别为59%、84%和47%。LDL-C的降低似乎是持久的，0.6 mg/kg队列中的患者在单次输注VERVE-101后第180天LDL-C水平仍保持稳定。安全性方面，不良事件大多是轻微的，并且与治疗无关。该项研究首次成功地证明，单次输注基因编辑疗法可显著降低由于遗传性高胆固醇血症而导致早期心脏病发作高风险人群中的LDL-C水平，揭示了其作为一种新的、具有划时代意义的治疗选择的潜力。目前，该研究仍在进行中，并计划在完成递增剂量阶段后招募扩展队列，进而启动随机和安慰剂对照的2期临床研究来充分评估VERVE-101的疗效和安全性。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突