伊伐布雷定片联合左西孟旦在急性心肌梗死合并心力衰竭患者中的应用

文贤 曾显峰 苏蕊雅

南阳医学高等专科学校第一附属医院冠心病监护病房 （河南南阳 473000）

急性心肌梗死是冠状动脉血管急性阻塞或病变，阻断血液流通，导致心肌长时间严重缺血缺氧，从而坏死，使心脏收缩舒张无力，引发心室重构，严重威胁患者的生命安全［1］。流行病学调查结果显示，急性心肌梗死的发病率呈逐年上升的趋势，近年来，溶栓治疗与经皮冠状动脉介入日益普及，然而急性心梗死病死率仍然较高［2］。相关研究指出，患者在急性心肌梗死后出现心力衰竭，无论是慢性还是急性的，都显著增加了病死率，严重影响患者预后。故有效且及时地进行抗心力衰竭治疗成为提高急性心肌梗死患者生存率的重要措施［3］。左西孟旦作为一种促进钙离子与肌酐蛋白c 结合的新型钙离子增敏剂，能够促进心肌细胞的收缩，目前已广泛应用于治疗心力衰竭，但心力衰竭涉及神经内分泌激活、组织重塑和炎症等多个病理机制，单独采用左西孟旦，可能无法全面有效地干预这些机制［4］。伊伐布雷定片对于窦房结具有选择性抑制作用，可减慢窦性心律，降低耗氧量，使心功能得到相应提升［5］。现有研究显示，伊伐布雷定片对于急性心肌梗死合并心力衰竭治疗效果优异，可显著提高其心功能［6］。目前左西孟旦联合伊伐布雷定片应用于急性心肌梗死合并心力衰竭患者的效果如何尚缺乏实验验证，鉴于此，本研究特取医院收治的78 例急性心肌梗死合并心力衰竭患者参与治疗，以期提高其治疗效果，提供有力依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2020 年5 月1 日至2022 年12 月31 日在医院收治的78 例急性心肌梗死合并心力衰竭患者，随机分成对照组（n= 39）与研究组（n= 39），见表1。两组患者的一般资料具有可比性（P＞ 0.05）。纳入标准：（1）符合急性心肌梗死［7］、心力衰竭［8］的诊断标准；（2）左心室射血分数（left ventricular ejection fraction， LVEF）＜ 50%；（3）发病至入院时间＜ 6 h，行溶栓治疗者；（4）心功能Killip 分级Ⅱ-Ⅲ级；（5）患者知情且同意。排除标准：（1）经造影确诊急性脑血管疾病患者；（2）代谢性疾病患者；（3）对本研究药物过敏者；（4）合并心室颤动等恶性心律失常；（5）患免疫系统疾病；（6）肝肾功能障碍者；（7）合并能够影响心脏功能的疾病，如缩窄性心包炎、甲亢性心脏病等；（8）泌尿系统感染者。该研究经院内医学伦理委员会批准（编号：2023-xxgnk051）。

表1 两组临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups ±s

表1 两组临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups ±s

指标年龄（岁）性别［例（%）］男女BMI（kg/m2）发病至入院时间（h）心功能Killip分级［例（%）］Ⅱ级Ⅲ级高血压［例（%）］糖尿病［例（%）］高脂血症［例（%）］急性心肌梗死部位［例（%）］前壁下壁心肌肌钙蛋白I（μg/L）乳酸脱氢酶（U/L）肌酸激酶（U/L）对照组（n = 39）56.73（%）22 17 22.35 ± 8.76 3.50 ± 0.49 20 19 12（30.7）10（25.6）9（23.1）25（64.1）14（35.9）5.62 ± 1.05 498.74 ± 52.69 162.31 ± 54.25研究组（n = 39）55.24 ± 8.76 24 15 22.47 ± 2.23 3.59 ± 0.46 18 21 10（25.6）7（17.9）8（20.5）22（56.4）17（43.6）5.53 ± 1.01 501.36 ± 54.25 159.87 ± 18.97 t/χ2值0.766 0.212 0.240 0.836 0.205 0.253 0.677 0.075 0.482 0.386 0.216 0.551 P值0.446 0.645 0.811 0.406 0.651 0.615 0.411 0.784 0.488 0.701 0.829 0.583

1.2 治疗方法入院后，两组患者均接受利尿、抗凝、维持酸碱及电解质平衡、吸氧、营养支持、保护胃黏膜等基础治疗。对照组在此基础上接受左西孟旦治疗。起始静脉推注12 μg/kg 左西孟旦注射液（国药准字H20110104，成都圣诺生物制药有限公司，规格：5 mL：12.5 mg），推注10 min，接着持续泵入0.1 μg/（kg·min），持续泵入24 h，每周1 次。研究组在对照组的基础上接受伊伐布雷定片治疗。患者口服伊伐布雷定片（国药准字H20213822，重庆西南制药二厂有限责任公司，规格：5 mg/片），每次5 mg，每天2 次。两组均持续治疗4 周。

1.3 观察指标

1.3.1 生命体征根据持续心电监护仪（型号：umec6 型，武汉盛世达医疗设备有限公司）显示的数据，记录两组治疗前后收缩压、舒张压及心率水平。

1.3.2 临床疗效治疗后参照参考文献［7-8］评估患者疗效疗效，显效：与治疗前相比，连续3 d 测定的舒张压与收缩压均在正常范围，心绞痛症状完全或基本消失；有效：与治疗前相比，连续3 d 测定的舒张压降低10 ～ 19 mmHg，收缩压降低≥ 30 mmHg，但未达到正常范围，心绞痛发作次数减少＞ 50%；无效：与治疗前相比，连续3 d 测定的舒张压降低＜ 10 mmHg，甚至升高，收缩压降低＜ 30 mmHg 甚至升高，心绞痛发作次数减少≤ 50%，甚至增加。

1.3.3 心功能指标治疗前后采用SSC-400型彩色多普勒超声诊断仪（上海阿洛卡医用仪器有限公司）测定患者心功能指标，经平面Simpson 法测定左心室舒张末期容积（left ventricular end-diastolic volume， LVEDV）、心排血量（cardiac output，CO）、左心室收缩末期容积（left ventricular end-systolic volume，LVESV）、LVEF。

1.3.4 血清学指标治疗前后分别抽取患者静脉血4 mL，离心分离血清（时间：15 min，转速：3 000 r/min，半径：6 cm），通过酶联免疫吸附法测定血清可溶性生长刺激表达基因2蛋白（soluble suppressionof tumorigenicity 2，sST2）、心肌肌钙蛋白I（Cardiac Troponin I，cTnI），通过双抗体酶联比色法测定氨基末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平，试剂盒均购自上海联迈生物工程有限公司。

1.3.5 炎症因子治疗前后分别抽取患者4 mL静脉血，离心分离血清（时间：15 min，转速：3 000 r/min，半径：6 cm），血清肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、高敏C 反应蛋白（highly sensitive C-reactive protein， hs-CRP）均采用酶联免疫吸附法检测，试剂盒由武汉赛培生物科技有限公司提供。

1.3.6 安全性治疗期间，观察并记录两组低钾血症、心动过缓等不良反应。

1.4 统计学方法SPSS 23.0 软件处理数据，用例（%）描述计数资料，采用χ2检验；用（±s）描述计量资料，采用t检验。以P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生命体征治疗后，两组收缩压、舒张、心率压均降低（P＜ 0.05），且研究组更低（P＜ 0.05）。见表2。

表2 比较两组患者的生命体征Tab.2 Comparison of vital signs between the two groups ±s

表2 比较两组患者的生命体征Tab.2 Comparison of vital signs between the two groups ±s

注：与治疗前比较，*P ＜ 0.05

组别对照组（n = 39）研究组（n = 39）t值P值舒张压（mmHg）治疗前99.27 ± 7.38 98.40 ± 7.56 0.514 0.609治疗后86.24 ± 6.10*73.35 ± 5.28*9.978＜ 0.001收缩压（mmHg）治疗前160.39 ± 10.72 158.41 ± 10.33 0.831 0.409治疗后137.25 ± 9.30*124.19 ± 8.12*6.606＜ 0.001心率（次/min）治疗前106.58 ± 12.34 108.26 ± 12.76 0.591 0.556治疗后95.44 ± 10.51*81.05 ± 8.28*6.717 0.000

2.2 有效率两组患者临床疗效研究组总有效率明显高于对照组（P＜ 0.05）。见表3。

表3 比较两组患者临床疗效Tab.3 Comparison of clinical efficacy between the two groups例（%）

2.3 两组患者心功能指标比较治疗后，两组LVEF、CO 水平均升高（P＜ 0.05），两组LVEDV、LVESV 水平均降低（P＜ 0.05），且研究组CO、LVEF水平较对照组升高明显（P＜ 0.05），研究组LVEDV、LVESV 水平较对照组明显降低（P＜ 0.05）。见表4。

表4 比较两组患者心功能指标Tab.4 Comparison of cardiac function indexes between the two groups ±s

表4 比较两组患者心功能指标Tab.4 Comparison of cardiac function indexes between the two groups ±s

注：与治疗前比较，*P ＜ 0.05

组别对照组（n=39）研究组（n=39）t值P值CO（L/min）治疗前2.41 ± 0.38 2.46 ± 0.39 0.573 0.568治疗后3.83 ± 0.57*5.69 ± 0.74*12.435＜ 0.001 LVESV（mL）治疗前64.57 ± 3.40 64.79 ± 3.43 0.284 0.777治疗后54.31 ± 2.35*43.26 ± 1.48*24.848＜ 0.001 LVEF（%）治疗前34.24 ± 3.78 34.52 ± 3.91 0.322 0.749治疗后45.38 ± 4.51*50.67 ± 5.82*4.487＜ 0.001 LVEDV（mL）治疗前126.81 ± 11.30 125.23 ± 11.49 0.612 0.542治疗后118.41 ± 9.38*110.35 ± 7.20*4.257＜ 0.001

2.4 血清学指标治疗后，两组血清NT-proBNP、cTnI 及sST2 水平均降低（P＜ 0.05），且研究组更低（P＜ 0.05）。见表5。

表5 两组患者血清学指标比较Tab.5 Comparison of serological indexes between the two groups ±s

表5 两组患者血清学指标比较Tab.5 Comparison of serological indexes between the two groups ±s

注：与治疗前比较，*P ＜ 0.05

组别对照组（n=39）研究组（n=39）t值P值sST2（μg/L）治疗前0.69 ± 0.14 0.72 ± 0.15 0.913 0.364治疗后0.48 ± 0.10*0.26 ± 0.05*12.289＜ 0.001 cTnI（μg/L）治疗前7.53 ± 1.65 7.64 ± 1.69 0.291 0.772治疗后3.75 ± 0.46*0.82 ± 0.17*37.311＜ 0.001 NT-proBNP（ng/L）治疗前4 478.32 ± 872.58 4 561.29 ± 875.33 0.419 0.676治疗后2 697.45 ± 361.43*1 869.24 ± 175.38*12.875＜ 0.001

2.5 炎症因子两组治疗后的TNF-α、MPO 及hs-CRP 均降低（P＜ 0.05），且研究组更低（P＜ 0.05）。见表6。

表6 两组患者炎症因子比较Tab.6 Comparison of inflammatory factors between the two groups ±s

表6 两组患者炎症因子比较Tab.6 Comparison of inflammatory factors between the two groups ±s

注：与治疗前比较，*P ＜ 0.05

组别对照组（n=39）研究组（n=39）t值P值TNF-α（ng/L）治疗前29.57 ± 4.46 29.13 ± 4.65 0.426 0.671治疗后21.68 ± 3.53*15.29 ± 2.30*9.472＜ 0.001 MPO（μg/L）治疗前569.34 ± 55.27 571.58 ± 56.42 0.177 0.860治疗后497.82 ± 50.31*451.06 ± 44.25*4.358＜ 0.001 hs-CRP（mg/L）治疗前42.97 ± 5.69 42.32 ± 5.40 0.517 0.606治疗后28.34 ± 4.38*17.69 ± 3.21*12.248＜ 0.001

2.6 安全性两组不良反应总发生率对比差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表7。

表7 比较两组患者安全性Tab.7 Comparison of patient safety between the two groups例（%）

3 讨论

急性心肌梗死和心力衰竭生理病理症状高度相似，急性心肌梗死因心肌缺血损伤极易引发心力衰竭，二者合并增加心肌负担，加重心脏收缩舒张障碍，影响心输出量，对心肌功能造成恶性循环［9-11］。HO 等［12］研究结果显示，急性心肌梗死合并心力衰竭患者比未合并心力衰竭具有更高的病死率，患者的生命安全难以得到保障。目前，药物治疗仍然是急性心肌梗死合并心力衰竭患者的常用方案，左西孟旦可以通过增加心肌细胞对钙离子的敏感性来增强心肌收缩力，其可通过抑制磷酸二酯酶3 的活性来增加细胞内的环腺苷酸浓度，进而刺激蛋白激酶A 的活化，促进钙离子释放和肌纤维收缩，然而心力衰竭往往会导致心室重构，尽管左西孟旦可以增加心肌收缩力，但其无法有效逆转心室重构过程，单药应用临床疗效有限［13-14］。因此，寻求一种有效的方式用于辅助左西孟旦增加急性心肌梗死合并心力衰竭的治疗效果意义重大。

研究指出，当发生急性心肌梗死合并心力衰竭时，会引发严重的心肌损伤与心肌收缩功能减弱，表现为LVESV、LVEDV 升高，CO、LVEF 降低［15］。本研究中，治疗后，研究组舒张压、收缩压、心率、LVESV、LVEDV 更低，而总有效率、CO、LVEF 更高，提示伊伐布雷定片联合左西孟旦可增强临床疗效，维持血流动力学稳定，降低血压。分析原因：伊伐布雷定可以通过选择性抑制心房结中的“funny”通道，降低心率，此外，其可通过抑制交感神经系统的活性，降低外周血管阻力，从而降低血压，左西孟旦可以增加心肌收缩力和CO，促使动脉血管扩张，联合应用时，伊伐布雷定降低心率，使心脏有更充足的舒张期，而左西孟旦增加心肌收缩力，优化了心肌收缩期，二者协同作用可以改善心脏的整体功能，有助于维持血流动力学的稳定［16-17］。既往研究［18］指出，伊伐布雷定治疗能够改善LVEF、降低心率和BNP 水平，对于急性ST抬高型心肌梗死合并LVEF 降低型心力衰竭有显著疗效，与本研究报道相似。相关研究表明，sST2可引起心脏胶原纤维化促进细胞外蛋白质沉积，造成心肌细胞肥大，使心室舒张能力降低，引发心力衰竭；在心肌细胞受损或坏死时cTnI 被释放到血液中，其水平升高与心肌梗死、心肌损伤严重程度密切相关；NT-proBNP 是由心脏细胞合成的激素，在心脏收缩过程中被释放出来，其主要功能是促进尿液排钠和抑制醛固酮的分泌，当心脏因心力衰竭而扩张或受到负荷过重时，NT-proBNP 的合成和释放会增加［19］。本研究中，研究组治疗后血清sST2、cTnI、NT-proBNP 水平更低。分析原因：伊伐布雷定可通过减慢窦房结传导速度，可减轻心肌对氧气和营养物质的需求，从而减少心肌损伤；左西孟旦通过抑制血管紧张素Ⅱ的作用来扩张血管并减少外周阻力，从而有助于减轻心脏负荷，减少心肌损伤和心力衰竭的风险。二者联合能够发挥药物的协同作用，从而调节血清sST2、cTnI、NT-proBNP 水平［20-21］。李东义等［6］研究发现，伊伐布雷定片联合托伐普坦片可调节急性心肌梗死合并心力衰竭患者血清sST2、NT-proBNP 水平，与本研究报道相符。临床研究指出，炎症反应在急性心肌梗死合并心力衰竭发生发展中扮演着重要角色，其中TNF-α 水平升高能够引起性凋亡、左心室重构、左心室功障碍的发生；MPO 作为中性粒细胞活化的标志物可表示细胞的功能和状态，可通过氧化或硝化反应促进泡沫细胞形成，减少抗炎分子水平，使心肌损伤加重，加快病理重构；hs-CRP 易引起心肌受损、心肌细胞肥大，使心肌收缩功能受到影响［22-24］。本研究中，研究组治疗后血清TNF-α、MPO、hs-CRP 水平更低，这可能与伊伐布雷定片可增强细胞免疫、降低耗氧量、改善心肌缺血的调节作用，从而来有效控制炎症反应有关。梁妍等［25］研究表明，伊伐布雷定联合比索洛尔可改善老年慢性射血分数降低心力衰竭合并慢性阻塞性肺疾病患者的炎症反应，与本研究报道相似。本研究中，与对照组相比，研究组不良反应总发生率稍高，但对比无明显差异，提示伊伐布雷定片联合左西孟旦安全性良好。

综上所述，左西孟旦联合伊伐布雷定片可改善急性心肌梗死合并心力衰竭患者的心功能，减轻炎症反应，疗效确切，调节血清sST2、cTnI、NTproBNP 水平，且安全可靠。受时间、精力、经济等方面制约，本研究样本量、观察时间有限，后续将开展多中心、大样本量研究，并进一步延长观察时间以便佐证本研究结论。

【Author contributions】WEN Xian performed the experiments andwrote the article. ZENG Xianfeng performed the experiments. WEN Xian revised the article.SU Ruiya Yuxia designed the study and reviewed the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.