LHCGR基因突变所致家族性男性限性性早熟家系分析暨文献复习

王淑琴，薛颖，王培，姚红，徐会会，高怡青

作者单位：徐州医科大学附属徐州儿童医院、徐州市儿童医院内分泌遗传代谢科，江苏 徐州 221000

家族性男性限性性早熟（familial male-limited precocious puberty，FMPP）临床罕见，又称家族性高睾酮血症，属外周性性早熟罕见病因。由Schedewie等［1］于1981 年首次报道，属性限制性遗传病，男性发病，为常染色体控制的非促性腺激素依赖性性早熟。LHCGR 基因突变由1993年Shenker等［2］首次从8个家族的多例FMPP 病人中检测到，由黄体生成素（LH）受体激活突变引起睾丸间质细胞持续合成和产生睾酮，导致男性外周性性早熟的发生。激活的LHCGR 基因突变并对女性的性发育和生育能力无明显影响，但是研究表明该基因突变可能与女性多囊卵巢综合征患病风险具有相关性［3］。目前关于FMPP 的病例报告较少，徐州医科大学附属徐州儿童医院内分泌遗传代谢科于2022 年4 月收治1 例FMPP 病人。汇报该病儿的临床特点、家族特点及相关诊断结果，为临床诊治提供一定参考依据，具体信息如下。病儿监护人或其近亲属对病儿所受治疗知情同意，本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1 资料与方法

1.1 一般资料病儿，男，3 岁2 个月，发现阴茎较同龄儿增大3 年就诊。病儿自3 年前发现阴茎较同龄儿大，逐渐增大。近期发现阴毛发育，未发现异常阴茎勃起，3 年身高增长60 cm，近1 年身高增长15 cm。既往1年前行“睾丸鞘膜积液手术”。第1胎第1 产，足月顺产，出生体质量2.7 kg，出生身长49 cm。父亲身高181 cm，体健，母亲身高170 cm，有多囊卵巢病史。父母非近亲婚配。病儿有一妹妹，体健，父亲及其家族成员无类似病史，外祖父自小身高较同龄儿偏高，后期身高增长有限，最终身高160 cm。体检：血压107/53 mmHg，身高110.5 cm（3SD），体质量19 kg，身材匀称，口周可见毳毛分布，心肺体征阴性，双侧睾丸容积4 mL，右侧阴囊可及一直径5 cm 包块，透光试验阳性，不可回纳入腹腔，质软，阴茎长6.3 cm，直径3.5 cm，阴茎及睾丸色素沉着，阴毛2 期，分布于阴茎根部。辅助检查：血尿常规、生化、甲状腺功能无异常，甲胎蛋白、癌胚抗原、人绒毛促性腺激素阴性，余激素水平见表1；左手腕骨龄片示骨龄7 岁；B 超左侧睾丸大小22 mm×11 mm，右侧睾丸大小19 mm×9 mm。

表1 家族性男性限性性早熟（FMPP）病儿1例内分泌激素水平

1.2 基因检测征得父母知情同意，采集病儿及父母清晨空腹各3 mL 外周静脉血于乙二胺四乙酸抗凝管中。采用DNA 提取试剂盒（武汉康圣达医学检验所）行基因全外显子检测。

2 结果

2.1 临床分析结果病儿自生后2 个月起发现阴茎较同龄儿偏大，查体性腺发育超前，血清睾酮升高，促LH 和促卵泡生成素（follicle stimulating hormone，FSH）水平均低，戈那瑞林激发试验提示LH峰值出现在30 min，0.98 U/L，FSH 峰值出现在30 min，3.04 U/L，LH 峰值/FSH 峰值比为0.26，促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）激发试验呈青春期前低水平（见表1），符合外周性性早熟的诊断。

2.2 遗传学分析结果通过对病儿外周血 DNA 全外显子基因测序，发现病儿LHCGR 基因的11 号c.1118C＞T，导致373 位丙氨酸变为缬氨酸，引起编码产物结构改变。

检索人类基因突变数据库“The Human Gene Mutation Database at the Institute of Medical Genetics in Cardiff”（http：//www.hgmd.cf.ac.uk）以及PubMed（http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/），证实该突变导致LH/CG 受体的持续激活，关联疾病为家族男性限性性早熟。基因突变来源于母亲，父亲为野生型。

Clinvar 数据库中显示该位点对应的疾病和致病评级为：gonadotropin-independent familial sexual precocity（pathogenic）。该位点人群频率无收录。gnomAD 数据库的东亚人群中无收录。SIFT 预测为D（评分：0.001），Polyphen2 预测为D（评分：0.999），Mutation Taster预测为A（评分：1.000）。临床表型高度相符。参考ACMG 基因突变解读指南，该位点符合5条证据（PS4+PM1+PM2+PP3+PP4），分级评定为疑似致病突变。

3 讨论

病人自2 个月大起出现阴茎增大，伴身高增长加快；左右睾丸容积4 mL；血睾酮水平升高，LH 水平低且GnRH 激发后仍为阴性，提示该病儿为外周性性早熟。外周性性早熟病因包括性腺和肾上腺肿瘤、先天性肾上腺皮质增生症、分泌人绒毛膜促性腺激素（HCG）的肿瘤以及外源性激素的使用等。病儿血HCG 水平正常，影像学检测未发现垂体、肾上腺、睾丸有占位性病变，不支持性腺和肾上腺肿瘤；该病儿皮肤无色素沉着，血17-羟孕酮、促肾上腺皮质激素（ACTH）水平正常，排除先天性肾上腺皮质增生症；无外源性雄激素接触及摄入史，排除外源性激素导致。结合该病儿基因检测结果，明确诊断为男性家族性限性性早熟。

FMPP 是临床罕见疾病，一般发病年龄为2 岁，而本例于出生后2个月即出现阴茎增粗，较为少见，但本例临床表现典型。目前国内报告儿童病例共8例，病例特点见表2。

表2 国内8例儿童家族性男性限性性早熟（FMPP）临床资料特点

LHCGR 基因位于2p21，全长80 kb，包括11 个外显子和10 个内含子［11］，LH 受体蛋白属于G 蛋白偶联受体家族成员，LH 受体可同时与LH、HCG 结合，因此也被称为LH/CG受体，编码基因为LHCGR。LHCGR 基因的激活性突变可致男性FMPP［12］，失活性突变可致男性性分化障碍或女性无排卵［13］。

已报道的LHCGR 基因的激活性突变都是由单个碱基替换造成的错义突变，均位于11 外显子［14］。国内已报告儿童病人LHCGR 基因突变有4 例M398T， A373V、A568V、D578G、I575L 各1 例［4-10］。病例2 父亲与病儿携带相同基因突变，但无性早熟表现，考虑存在遗传异质性，提示性早熟症状出现的时间、程度以及最终成人身高存在一定的差异性，原因不明，可能与修饰基因沉默LHCGR 激活效应有关［5］。病例6 为M398T 基因突变家系中，父亲、祖父、曾祖父、曾祖父之胞弟和堂弟、病儿的表哥（姑妈的儿子），均于小学前明显高于同龄人，外生殖器大于同龄儿，10～12 岁身高无增长，6 人成年身高155.0～164.5 cm，父系女性均无性早熟表现，成年身高均正常，提示中国人群FMPP 常见突变为M398T 基因［9］，而美国FMPP 90%病例报告为D578G，提示此病有种族差异性，且呈限性遗传方式。

激活的LHCGR 基因突变并对女性青春期前性发育和生育能力无明显影响，但是研究表明该基因突变与女性多囊卵巢综合征患病风险具有相关性［15］，本例病儿母亲为多囊卵巢病人，已生育一子一女，不影响生育，考虑此基因位点突变可导致男性限性性早熟，女性多囊卵巢发生。

FMPP 主要治疗目的为降低睾酮水平，延缓性早熟，改善高睾酮血症伴发社会攻击行为及成年终身高，需关注高睾酮血症可能带来远期并发症的问题［16］。FMPP 病儿的睾酮是不依赖GnRH 而自主分泌，因此在未继发中枢性性早熟情况下GnRH 类似物治疗无效。如果不及时治疗，由于高睾酮的作用导致骨骺早期闭合，会导致成年身高矮小［17］。鉴于FMPP的罕见性，缺乏这种疾病的广泛治疗数据。

目前针对FMPP 可选择药物靶点为减少睾酮生成或向雌激素转化，受体水平阻断睾酮或雌激素发挥作用［18］。其中抗雄激素药物包括：螺内酯（弱）、环丙孕酮、氟他胺、比卡鲁胺（强效）；抗雌激素或雌激素受体阻断剂包括：甲羟孕酮、他莫昔芬；P450 酶抑制剂：酮康唑；芳香化酶抑制剂：睾内酯（一代）、阿那曲唑和来曲唑（三代）。

环丙孕酮在受体水平上拮抗雄激素作用，也可诱导抑制促性腺激素依赖性性早熟病人的垂体促性腺激素分泌［19］。酮康唑是一种P450 细胞色素抑制剂，可抑制肾上腺和睾丸雄激素的生物合成［20］。巴西一项使用环丙孕酮和酮康唑治疗FMPP 各5 例病儿持续5～8 年的临床研究，表明环丙孕酮无明显副作用，可改善高睾酮血症临床症状，但对终身高改善作用有限。酮康唑主要副作用为肝毒性，此5例病儿无明显肝脏毒性［21］，但有研究显示酮康唑在使用过程中导致肝脏毒性发生，可在停药后逆转［22］。

芳香化酶抑制剂已被用于治疗两性促性腺激素非依赖性性早熟。患有FMPP 的28 例男孩，长期使用抗雄激素、芳香酶抑制剂和GnRH 类似物治疗，随访至终身高（adult height，AH），AH 略低于性别调整后的父母身高，处于一般人群中成年男性的范围内，在研究后期，睾内酯改为阿那曲唑，对生长速率、骨成熟、血清睾酮水平没有影响［23］。

第三代芳香化酶抑制剂阿那曲唑与仅具有拮抗作用的非甾体抗雄激素比卡鲁胺的联合治疗可有效减缓骨龄进展，并防止男性化进展。一项纳入14 例FMPP 使用此方案治疗方案病儿持续1 年临床观察可有效延缓骨龄进展，改善预测终身高，长期研究亦证明有良好的耐受性［24］。

FMPP 病儿不同基因型有不同外显率，亦有文献报道基于病人对高睾酮血症导致的矮身材和青春期提前发育有合理的认知，无社会心理成长等问题，并考虑药物可能的副作用，如芳香化酶抑制剂本身使用对远期生育力的影响等，选择不治疗方案［16］。本例病儿家长考虑病儿外祖父除终身高矮小外，生活并无其他不良影响，选择不治疗。

目前国内报告病例多选择螺内酯和来曲唑联合治疗方案，可能由于如强效抗雄激素比卡鲁胺购买困难等原因，对FMPP 的治疗及远期预后仍需长期随访。

综上所述，本文报告1 例通过基因检测发现FMPP 患LHCGR 基因c.1118C＞T（Ala373Val）突变，该突变导致病儿生后2 个月发病，起病早，进展快。病人母亲携带相同杂合突变，为多囊卵巢病人，提示此突变可导致男性FMPP，女性多囊卵巢发生。不同基因型可能具有不同外显率，LHCGR 基因突变分析可为病人分子诊断、家系遗传咨询及产前诊断提供实验依据。