胰高血糖素样肽-1受体激动剂在改善2型糖尿病患者认知功能损伤中的研究进展

刘梦格格 张青 刘娟 叶新华

[摘要] 2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是认知功能损伤的重要风险因素之一。认知功能损伤导致T2DM患者的自我管理能力下降，从而导致患者病情的进一步恶化。探索T2DM认知功能损伤的作用机制及预防和干预措施十分重要。研究表明，胰高血糖素样肽-1受体激动剂可降低血糖水平，已广泛应用于T2DM的临床治疗中。本文综述胰高血糖素样肽-1受体激动剂在T2DM患者认知功能损伤中的研究进展。

[关键词] 2型糖尿病；胰高血糖素样肽-1受体激动剂；认知功能损伤

[中图分类号] R587.2    [文献标识码] A     [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.05.026

近年来，全球范围内的糖尿病患者人數不断升高。2021年，全球报告糖尿病病例超过5.37亿例；预计到2045年，全球糖尿病患者人数将达到7.83亿[1]。90%的糖尿病为2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）。T2DM的发病较为缓慢，患者对T2DM的认知较为欠缺且依从性较差，导致血糖管理更加困难，长期的高血糖状态进一步损伤患者的血管、神经、脑等组织器官。研究表明，与健康人群相比，T2DM可加快帕金森病患者认知功能的退化速度，增加患者发生痴呆的风险[2-3]。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）是一种新型降糖药物，其在中枢神经系统疾病中发挥神经保护作用，具有良好的临床疗效[4]。本文综述GLP-1RA在改善T2DM患者认知功能损伤中的研究进展。

1  T2DM与认知功能损伤

T2DM的典型特征是起病隐匿且病程较长，长期的血糖代谢异常会损伤患者的多种器官和系统。目前，临床尚无根治T2DM的方法，只能通过饮食、运动、药物、血糖监测和糖尿病知识宣教等手段控制T2DM进展。其中，自我管理在糖尿病的治疗中起重要作用。认知功能损伤导致患者的自我管理能力急剧下降，进一步加重认知功能损伤，导致疾病恶化。

T2DM是认知功能损伤的重要风险因素之一。不同年龄段的糖尿病患者发生认知功能损伤的风险均会增加。研究表明，与非糖尿病组患者相比，中年糖尿病患者的认知功能损伤的发生风险更高[5]。另有研究表明，与非糖尿病组患者相比，青少年T2DM患者在智力、言语、记忆等方面的表现更差[6]。T2DM患者发生心脏、脑、视网膜、周围神经等组织器官相关并发症较为常见，而认知功能损伤常被忽略，这将使患者错过最佳的治疗时机，严重影响其生活质量。由此可见，T2DM认知功能损伤的早期防治极为重要。

2  GLP-1RA与T2DM

胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是在肠道L细胞胰高血糖素原中分解出来的一种含有30个氨基酸残基的多肽类激素。研究表明，GLP-1在促胰岛素分泌中发挥70%的作用，是治疗T2DM的重要靶点[7]。但GLP-1的半衰期只有2～3min，这极大限制了GLP-1的临床应用。GLP-1RA具有与GLP-1相同的疗效，又可克服GLP-1半衰期短等问题。常用的GLP-1RA包括利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽等。GLP-1RA适用于T2DM的临床治疗，其可较好地控制患者的血糖水平。研究发现，应用GLP-1RA治疗30～56周后，T2DM患者的糖化血红蛋白水平降低1.5%～1.9%[8]。

3  GLP-1RA改善T2DM患者认知功能损伤的作用机制

GLP-1受体广泛分布于大脑皮质和海马区等。GLP-1RA可穿过血-脑脊液屏障，增强记忆力，促进神经再生[9]。在阿尔茨海默病中，GLP-1RA可减少β淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）的合成并抑制斑块的形成，改善认知功能损伤[10]。GLP-1RA在T2DM神经退行性疾病中亦具有神经保护作用[11]。

3.1  GLP-1RA与突触的可塑性

突触是学习和记忆的基础。突触的可塑性是指突触连接强度可调节的特性。研究发现，GLP-1RA可减轻T2DM患者的突触可塑性损伤，缓解学习记忆障碍[11]。T2DM模型鼠脑组织中突触可塑性相关蛋白的表达减少，学习记忆能力下降[12]。GLP-1RA可提高PSD95突触蛋白的表达水平，增加环腺苷酸反应元件结合蛋白的磷酸化水平，进而改善突触可塑性[13]。GLP-1RA还可增加皮质及海马区的突触数量，增强突触可塑性，改善认知功能[11，14]。

3.2  GLP-1RA与神经炎症

T2DM会增加T2DM大鼠脑组织中白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1β和肿瘤坏死因子-α等炎症因子的水平，引发神经炎症反应[15]。炎症反应会显著降低神经的传导速度，抑制轴突的兴奋性，进而导致认知功能损伤[16]。抑制神经炎症的发生有利于改善T2DM认知功能损伤。GLP-1RA在中枢神经系统中发挥抗炎作用。研究表明，GLP-1RA可通过降低小胶质细胞中IL-1β和肿瘤坏死因子-α的表达水平，抑制核因子κB信号通路的激活，从而发挥神经保护作用[17]。此外，GLP-1RA可促进IL-10、转化生长因子-β和精氨酸酶1等抗炎因子的生成，阻止海马区神经炎症过程，进而改善认知功能损伤[4，18]。

3.3  GLP-1RA与胰岛素信号通路

胰岛素参与中枢神经系统的认知、学习、记忆等多种生理过程。胰岛素及其下游信号通路通过影响神经元的结构和生理功能维持神经元的正常活动[19]。研究表明，胰岛素信号受损可导致记忆丧失和认知障碍。GLP-1RA可促进胰岛素的分泌，改变胰岛素受体底物1和蛋白激酶B的磷酸化水平，调节大脑中的胰岛素信号，进而改善认知功能损伤[20]。GLP-1RA还可上调糖原合成酶激酶3β的磷酸化水平，减少Aβ的形成，发挥神经保护作用[21]。此外，GLP-1RA还可通过增加脑中胰岛素受体的表达，缓解认知功能损伤[22]。

3.4  GLP-1RA与氧化应激

氧化应激是指自由基和细胞抗氧化防御系统之间失衡所导致的神经元损伤[23]。在糖尿病中，氧化应激与认知功能损伤有关。在T2DM中，GLP-1RA的神经保护作用主要与抗氧化作用有关[24]。GLP-1RA通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白4、AMP活化蛋白激酶及磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路发挥抗氧化作用；且其可抑制蛋白激酶B1/内皮型一氧化氮合酶信号通路，减少氧化应激，进而增强认知能力[25-26]。

3.5  GLP-1RA与线粒体功能障碍

线粒体是大多数真核细胞能量产生的主要结构，其功能障碍是认知功能损伤的重要因素之一。研究发现，T2DM小鼠海马区线粒体动力相关蛋白1的表达增加，线粒体裂变，导致线粒体功能异常，最终造成神经元受损[27]。GLP-1RA具有调节线粒体功能的作用，可改善海马区线粒体的形态和动力学特征。T2DM相关研究显示，GLP-1RA通过调节体内的过氧化物酶体增殖物激活受体-γ复合物1α信号通路，促进线粒体的生物发生，激活抗氧化系统，防止神经元功能受损；且GLP-1RA还可显著增加线粒体P/O比值，改善线粒体功能，进而缓解认知功能损伤[28-29]。

4  小结与展望

GLP-1RA是一种新型的降糖药物，除具有降低血糖的作用，还可改善T2DM认知功能损伤。本文阐述GLP-1RA改善T2DM认知功能损伤的相关机制，包括神经突触可塑性、神经炎症、胰岛素信号、氧化应激和线粒体功能障碍等。但GLP-1RA的作用机制复杂，尚未完全阐明。需在其信号通路中找到更优良的作用靶点，为治疗T2DM认知功能损伤开辟新途径。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–03–22）

（修回日期：2023–11–15）