钙敏感受体在神经系统疾病中的研究进展

陈曦 许叶 王埮

[摘要] 钙敏感受体（calcium sensing receptor，CaSR）最早发现于甲状旁腺，主要通过调节甲状旁腺素的分泌参与全身Ca2+稳态的调控。在神经系统的早期发育中，CaSR在神经元和胶质细胞的分化、成人神经系统突触的传递中均起关键作用。研究显示，CaSR抑制剂可有效对抗阿尔茨海默病和脑缺血缺氧的病理过程；CaSR的正向调节作用是治疗神经母细胞瘤的潜在方法。CaSR调节剂可作为治疗神经系统疾病的新药。本文综述CaSR在神经系统疾病中的研究進展，为后续进一步探讨CaSR是否可作为神经系统疾病治疗的新靶点奠定理论基础。

[关键词] 钙敏感受体；神经系统疾病；炎症小体；离子通道

[中图分类号] R741.02    [文献标识码] A    [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.04.025

1  钙敏感受体

1.1  钙敏感受体的结构

钙敏感受体（calcium sensing receptor，CaSR）属于G蛋白偶联受体。人CaSR基因位于3号染色体，由1078个氨基酸残基组成。CaSR主要表达于甲状旁腺主细胞，通过调节甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）的分泌，在感知细胞外Ca2+水平变化和维持Ca2+稳态中发挥作用[1]。血中Ca2+水平的增加可激活CaSR，抑制PTH的分泌。PTH通过促进肾和骨中Ca2+的吸收，将Ca2+水平恢复至正常生理水平，并负向调节甲状旁腺细胞PTH的分泌[1]。CaSR通过Gi/o蛋白介导的腺苷酸环化酶抑制环腺苷酸（cyclic adenylic acid，cAMP）的细胞内合成及PTH的释放。研究表明，Ca2+在骨基质矿化、神经肌肉功能、细胞内信号传导、激素的合成和分泌等多种生物学功能中发挥重要作用[2]。

1.2  神经系统中CaSR的表达及其作用

1995年，研究人员首次报道CaSR表达于大脑中，并从大鼠纹状体互补DNA文库中克隆CaSR。研究证实，CaSR存在于下丘脑、纹状体、海马、小脑和脑干等多个脑区，参与调控多项生理功能。发育大鼠和成年大鼠的大脑和脊髓中可检测到CaSR，其分布随髓鞘的生成和少突胶质细胞的成熟逐渐增多[3]。在幼年大鼠海马中，CaSR的表达与个体发育过程长时程增强一致，表明其在学习和记忆中发挥重要作用[4]。穹窿下神经元中CaSR的表达最高，这些神经元投射到视上核和丘脑室旁核，参与调节加压素分泌和神经元活动[5]。

CaSR在神经发育中发挥重要作用。研究表明，Ca2+水平升高或CaSR激动剂可激活晚期小鼠胎儿交感神经中的CaSR，促进轴突生长；而CaSR缺陷小鼠则表现为轴突生长障碍[6]。CaSR在小鼠出生后树突化中亦起重要作用，对海马锥体神经元树突的形态和复杂度有显著影响。海马锥体神经元突触活动变化和局部Ca2+水平的改变可激活CaSR，从而使树突结构重塑，此过程在学习和记忆活动中至关重要[5]。

1.3  CaSR对离子通道的调控

突触信息传递、突触可塑性和神经元兴奋性调控均有赖于对细胞内、外Ca2+水平的精细调控。研究显示当突触活动增加时，突触间隙Ca2+减少，CaSR活性下降，电压依赖性非选择性阳离子通道激活引起神经元兴奋性增高[7]。CaSR对神经元兴奋性的调节作用已在新皮质神经元电活动记录中得到证实[7]。

钠离子渗漏通道是控制神经元兴奋性的关键通道。当细胞外Ca2+减少时，钠离子渗漏通道被激活，海马神经元的兴奋性增加[8]。此过程依赖于CaSR及其偶联的G蛋白信号通路。神经元对细胞外Ca2+水平急速变化的快速适应与CaSR和离子通道之间的有效调控密切相关。

除上述离子通道外，CaSR还参与其他离子通道活动的调控。CaSR在三叉神经节、感觉轴突和牙髓中均有表达。提高细胞外Ca2+水平或应用钙模拟化合物NPSR-467可显著增加牙髓的血流量。而特异性的BKCa通道阻断剂可阻断上述作用，CaSR激动剂可激活CaSR相关离子通道，导致平滑肌细胞超极化，血管扩张。然而，神经元CaSR和平滑肌K+通道之间的这种“对话”（受体和通道不在同一个细胞内发挥作用）同样也存在于中枢神经系统中，其对细胞外Ca2+水平依赖性神经元兴奋性的调控是十分必要的[7-8]。

1.4  CaSR对炎症反应的调控

神经炎症是神经系统疾病的重要病理基础，与神经元死亡、神经系统疾病进展等密切相关。抑制神经炎症反应可保护神经元，对神经系统疾病的发展和预后产生积极影响。CaSR是核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎症小体生成的重要上游因子，其可通过磷脂酶C／三磷酸肌醇信号通路促进胞内钙动员，激活NLRP3炎症小体的组装，促进促炎因子的释放，在神经炎症反应中扮演重要角色。NLRP3炎症小体是核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族成员之一[9]。CaSR通过磷脂酶C催化三磷酸肌醇受体诱导内质网释放Ca2+，胞质Ca2+水平升高促进NLRP3炎症小体的组装。cAMP可直接与NLRP3炎症小体结合以抑制其组装。CaSR的激活可使细胞内cAMP减少，从而促进NLRP3炎症小体的组装。NLRP3炎症小体由NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白、胱天蛋白酶11（caspase-11）组成[10-11]。caspase-1通过裂解非活性白细胞介素（interleukin，IL）1β和IL-18的前体异构体形成有活性的IL-1β和IL-18[12-13]；这些炎症因子的激活促进炎症的发生发展。在生理条件下，NLRP3炎症小体可促进损伤细胞的清除和损伤组织的修复，从而促进组织再生；同时，其还能维持体内促炎因子和抑炎因子平衡[14]。在病理条件下，炎症小体的异常激活可导致多种自身免疫性疾病和神经系统疾病，如结肠炎、代谢综合征、多发性硬化症和神经系统退行性病变等[15]。

2  CaSR在神经系统疾病中的作用机制

维持Ca2+稳态对神经系统的正常生理过程十分重要，Ca2+稳态的破坏可导致神经元生长发育、突触信息传递等出现异常[16-17]。神经元内外Ca2+水平异常可导致神经元上CaSR及其下游信号通路异常。

2.1  CaSR与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）是一种神经系统退行性病变，其病理特征主要表现为β淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）42细胞外积聚、神经纤维缠结形成及Tau蛋白过度表达，且伴有胶质细胞的激活和神经炎症，导致患者的记忆丧失和认知功能衰退[9]。

研究表明，淀粉样蛋白可重塑神经元Ca2+相关信号通路，是AD的主要病因，而CaSR参与AD的发病过程。在应用外源性Aβ处理人星形胶质细胞的研究中发现，CaSR抑制剂NPS2143可驱动淀粉样前体蛋白和α-分泌酶的细胞膜转运[18]；α-分泌酶可对淀粉样前体蛋白进行非淀粉样蛋白分解，这一过程并不形成Aβ，可抑制由外源性Aβ驱动的内源性Aβ42的积聚和分泌[19]。阻断Aβ/CaSR可抑制AD患者脑内Aβ的积聚[20]。此外，CaSR在Tau蛋白磷酸化中也发挥重要作用。外源性Aβ可增加磷酸化Tau蛋白低聚物的形成，并通过外泌体释放至细胞外。CaSR抑制剂NPS2143可抑制外源性Aβ对磷酸化Tau蛋白的影响，提示CaSR抑制剂在Tau蛋白磷酸化中发挥预防作用[21]。

2.2  CaSR与癫痫

癫痫由多种因素引起脑部神经元高度同步化异常放电所致，具有发作性、短暂性、重复性、刻板性等特点。全球每年约240万人被诊断为癫痫[22]。研究证实，癫痫的发病机制与神经系统抑制性网络-兴奋性网络平衡失调有关，但具体机制仍不明确[23]。CaSR可能与抑制性神经元兴奋性异常有关。细胞外Ca2+在CaSR调节神经元活动中发挥重要作用。细胞外Ca2+水平波动是神经元持续活动的结果，亦是大脑中重要信息的承载信号[24]。CaSR可将细胞外Ca2+水平的变化与其下游特定细胞内信号反应相偶合。在培养的小鼠海马神经元中，CaSR激动剂可激活非选择性阳离子通道，Ca2+可通过离子通道进入细胞，引起神经元去极化[25]；且CaSR激动剂可激活Ca2+激活的K+通道，参与神经元复极化过程[26]。上述研究提示，调控CaSR可通过激活相关通道参与神经元兴奋性的调控，是癫痫发病的重要机制之一[27]。

2.3  CaSR与脑组织缺血缺氧

血流中断会导致脑组织神经细胞出现缺氧和代谢异常，引起神经元内环境紊乱，导致神经元功能异常甚至壞死。研究显示，大鼠脑短暂局灶性缺血后，CaSR表达上调；缺血再灌注6h后，CaSR优先在缺血区神经元表达；再灌注3～14d后，位于大脑边缘区的反应性星形胶质细胞中CaSR过表达[28]。上述研究提示，CaSR参与缺血诱导的星形胶质细胞反应。在短暂性全脑缺血HippCaSR-/-模型小鼠中，与野生型小鼠相比，转基因小鼠海马CA1、CA3和DG区的神经元存活率更高；此外，脑室内注射CaSR拮抗剂可有效保护野生型小鼠的海马神经元免受缺血诱导的损伤[28]。抑制CaSR是增强神经保护的关键途径，CaSR可加速缺氧导致的病理性损伤。大鼠海马神经元在经历缺氧/复氧后，神经元数量和细胞存活率显著降低；应用CaSR激动剂处理大鼠后，神经元数量和细胞存活率进一步降低；而CaSR拮抗剂NPS2390可逆转缺氧/复氧介导的病理损伤[29]。上述过程与胞外信号调节激酶1/2信号通路的过度磷酸化有关。与缺血损伤类似，缺氧同样可导致神经元CaSR表达上调，研究显示神经元缺氧刺激可激活CaSR介导的磷脂酶C通路，导致细胞内Ca2+动员增加[29]。CaSR可激活胞外信号调节激酶1/2和磷脂酶C信号通路，加速神经细胞的死亡，进一步加重缺血、缺氧对脑组织的影响。

2.4  CaSR与神经母细胞瘤

神经母细胞瘤是小儿颅外最常见的恶性肿瘤，占儿童肿瘤的7%～10%。CaSR在神经系统肿瘤的发生中起抑制作用。CaSR的激活导致神经母细胞瘤细胞的生长受到抑制、分化得以诱导[30]。研究表明，在未分化的神经母细胞瘤中，CaSR表达降低，而用维甲酸诱导分化时CaSR表达显著增加。在侵袭性神经母细胞瘤中，CaSR基因的启动子会发生甲基化和组蛋白修饰。将全长的CaSR相关RNA稳定转染至神经母细胞瘤细胞系中可有效降低神经母细胞瘤的侵袭能力，并激活由胞外信号调节激酶1/2通路诱导的细胞凋亡。因此，CaSR可通过促进肿瘤细胞分化或通过磷酸化胞外信号调节激酶1/2信号通路诱导细胞凋亡，抑制神经母细胞瘤的细胞生长[31]。

3  小结与展望

CaSR广泛分布于人体的各个组织和器官中，其在神经系统的生理、病理过程中发挥重要作用。CaSR可通过多种机制参与神经系统的生理作用和神经系统疾病的发生发展过程，有望成为治疗神经系统疾病及其并发症的有效靶点。但在病理状态下，CaSR的调控机制十分复杂，其应用于临床仍任重道远。相信随着对CaSR在神经系统疾病过程中调控机制研究的不断深入，神经系统疾病的治疗将会迎来新的机遇。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–03–23）

（修回日期：2024–01–16）

Informatics and Health征稿启事

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