DCAG方案治疗难治复发淋系肿瘤6例疗效分析

寇丹婷，冯延丽，何雨晨，葛繁梅

延安大学附属医院血液科（陕西延安 716000）

淋巴细胞淋系肿瘤包括B、T、自然杀伤急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）和淋巴瘤（lymphoblalstic lymphoma，LBL）。地西他滨+阿糖胞苷+阿克拉霉素+粒细胞集落刺激因子（DCAG）方案在临床中已广泛应用于难治复发急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）的治疗且疗效明显[1]，但DCAG 方案在难治复发淋系肿瘤中的疗效暂不明确。本研究回顾性分析延安大学附属医院血液科6 例难治复发淋系肿瘤患者的临床治疗，探讨DCAG 方案治疗难治复发淋系肿瘤的安全性及有效性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取延安大学附属医院血液科2020 年1 月至2021 年12 月收治的6 例淋系肿瘤患者为研究对象，全部患者经形态学及组织化学检查、染色体核型分析、荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）监测、流式细胞术免疫分型、二代基因突变测序分析等检查确诊为淋系肿瘤，其中B-ALL4例、BCR-ABL（+）1例、BCR-ABL（-）3 例、弥漫大B 细胞淋巴瘤1 例、CD20（+）、CD3T 细胞（+）、外周T 细胞淋巴瘤1 例，未见TCR 基因重排克隆性。根据中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗专家共识，复发ALL 的定义为已获得完全缓解（complete remission，CR）患者外周血或骨髓又出现原始细胞（比例＞5%），或出现髓外疾病[2]。难治性ALL 的定义为诱导治疗（一般指4 周方案或Hyper-CVAD 方案A 方案：环磷酰胺、长春新碱、吡柔比星、地塞米松/B 方案：甲氨蝶呤、阿糖胞苷化疗）结束未能获得完全缓解；复发LBL 为初次化疗完全缓解之后复发的淋巴瘤；难治LBL 为标准化疗4 周期后肿瘤缩小小于50%或病情进展，经标准化疗完全缓解后半年内复发，完全缓解后2 次及以上或造血干细胞移植后复发[3]。以上6 例患者均符合难治复发淋系肿瘤诊断标准，纳入标准：①根据专家共识确诊为难治复发淋系肿瘤； ②年龄大于18 岁、小于60 岁，无严重的基础疾病；③应用ALL 及LBL 常规方案诱导化疗未完全缓解或形态学完全缓解而血细胞计数未完全恢复（CRi）。本研究已取得患者及家属知情同意。

1.2 治疗方法

全部患者常规方案诱导化疗失败后采用DCAG 方案再诱导化疗，具体方案如下：地西他滨20 mg/m3·d-1，静滴，d1-4 天；阿柔比星14 mg/m3·d-1，静滴，d1-4 天；阿糖胞苷10 mg/m3/q12 h，皮下注射，d1-14 天；粒细胞集落刺激因子200 ug/m3·d-1，皮下注射，d1-14 天。外周血白细胞大于20×109/L 停药。

患者化疗期间辅以止呕、护胃、护心、护肝、水化、碳酸氢钠碱化等对症支持治疗，注意休息，避免着凉，避免肺部感染，加强漱口，避免口腔真菌感染，同时预防病毒感染导致的带状疱疹。血红蛋白＜70 g/L 时输注红细胞，血小板＜20×109/L时输注血小板，出现发热或感染症状时首先应用广谱抗生素控制感染，其次根据症状及辅助检查明确感染部位调整抗菌药物，并送检血培养或分泌物培养，同时监测半乳甘露聚糖、1-3-β-D-葡萄糖等真菌感染指标以预防真菌感染。根据血象定期复查血常规，决定是否需要输注红细胞、血小板及人重组粒细胞集落刺激因子，根据药物不良反应定期监测肝肾功能及电解质，记录化疗不良反应、合并症。化疗方案结束后复查骨髓象、淋巴结活检以评价疗效。

1.3 观察指标

淋巴瘤的临床评估需要结合临床症状、体征及辅助检查、综合病史，如年龄、性别，有无发热超过38.3℃、寒战、盗汗、6 个月内体重无故减轻超过10%、恶性肿瘤史等，这些因素可能预示着疾病复发，同时还可测量淋巴结大小，但体格检查的敏感性因人而异，因此CT及PET-CT 已用于评估淋巴瘤的疗效[4]。ALL 治疗反应的定义：（1）CR：①外周血无原始细胞，无髓外白血病；②骨髓三系造血恢复，原始细胞＜5%；③中性粒细胞绝对计数（absolute neutrophil count，ANC）＞1.0×109/L；④血小板计数（platelet count，PLT）＞100×109/L；⑤4 周内无复发。（2）CRi：PLT ≤100×109/L 和（或）ANC ≤1.0×109/L，其他应满足CR 的标准。总反应率（overall response rate，ORR）= CR+CRi[3]。

1.4 统计分析

采用SPSS 22.0 软件进行数据分析，正态分布的计量资料以均数和标准差（±s）描述、采用t检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评估

6 例患者中，男性4 例、女性2 例，平均年龄（46.17±11.74）岁。全部患者中缓解6 例，其中CR4 例、CRi2 例，总反应率为100%。取得缓解的6 例患者中，4 例患者继续采用DCAG 方案维持化疗：2 例2 疗程、1 例4 疗程、1 例5 疗程。取得缓解的6 例患者维持缓解的中位时间为10.5 个月，其中2 例未再复发，继续维持，巩固治疗；3 例复发后仍诱导化疗，其中1 例给予氟达拉滨+环磷酰胺方案后行CAR-T 细胞免疫治疗后骨髓缓解，1 例给予苯达莫司汀+替雷利珠单抗+西达苯胺+吉西他滨方案免疫治疗，并发颅内出血，1 例继续给予DCAG 方案诱导化疗，并发肺部感染、菌血症；1 例复发后未化疗，给予对症支持治疗，发生肺部感染死亡，见表1。

表1 DCAG方案治疗难治复发淋系肿瘤的疗效Table 1. The efficacy of DCAG in the treatment of refractory recurrent lymphoid neoplasm

2.2 非血液学不良反应

所有患者均完成1 疗程化疗，未因严重不良反应而终止化疗方案，均出现消化道不良反应，给予甲氧氯普胺等对症治疗后缓解。2 例患者出现急性心力衰竭、1 例出现肝损害、1 例出现带状疱疹，通过强心、利尿、保肝、抗病毒等对症治疗后均得到纠正，未出现严重的急、慢性胰腺、肝、肾功能衰竭。

2.3 血液学不良反应

所有病例均出现不同程度的三系细胞减少，减少程度、临床表现、对应时间及输注血小板、红细胞等情况见表2。其中白细胞在化疗后平均11 天时可达到的中位最低值为0.30×109/L，中性粒细胞缺乏持续的中位时间为6 天，在此期间，临床症状及胸部CT 等影像学显示，4 例患者出现肺部感染，其中2例合并真菌感染，经过拉氧头孢、比阿培南、卡泊芬净等药物抗感染治疗后好转；6例患者均需输注血小板，其中1例出现皮肤瘀点、瘀斑，1 例出现粪便隐血试验阳性、血尿及球结膜出血，辅以补充冷沉淀、纤维蛋白原等纠正凝血后好转；所有患者在化疗前后均感乏力及不同程度的头晕，其中5 例需要输注悬浮红细胞给予支持。患者出现的三系细胞减少通过支持、对症治疗得以纠正，未出现头颅出血及脓毒血症等严重不良反应。6 例患者化疗后红细胞、白细胞、血红蛋白、血小板计数均较化疗前下降，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表2 各项血细胞值、出现或持续时间及需要输注的血小板及红细胞数目Table 2. The values of each blood cell, the time of occurrence or duration, and the amount of platelets and red blood cells to be transfused

表3 化疗前后红细胞、白细胞、血红蛋白、血小板计数变化（±s）Table 3. Changes of red blood cell, white blood cell, hemoglobin and platelet count before and after chemotherapy (±s)

表3 化疗前后红细胞、白细胞、血红蛋白、血小板计数变化（±s）Table 3. Changes of red blood cell, white blood cell, hemoglobin and platelet count before and after chemotherapy (±s)

时间红细胞计数（×1012/L）白细胞计数（×109/L）血红蛋白计数（g/L） 血小板计数（×109/L）化疗前3.04±1.132.24±0.9497.67±36.3572.67±63.84化疗后2.62±0.671.63±1.7783.17±19.1128.00±13.27 t值1.7130.8211.7382.077 P值0.1470.4490.1430.092

3 讨论

淋系肿瘤包括ALL 及LBL。ALL 是成人最常见的白血病之一，其复发率高，临床死亡率高，且易中枢浸润；LBL 是一种常见的恶性造血肿瘤，由于其异质性，具有不同的临床和病理特征，虽然目前的免疫化疗方案改善了临床疗效，但仍有不少患者预后较差，复发频繁，因此难治复发淋系肿瘤急需寻找新的靶点及化疗药物[5]。DCAG方案已广泛应用于AML 的化疗，地西他滨具有抑制DNA 甲基化酶的作用，目前低甲基化药物已被批准用于AML 和骨髓增生异常综合征的治疗[6]。有研究表明，白血病及LBL 也存在甲基化过程，CpG 岛的DNA 超甲基化通常导致肿瘤抑制基因转录沉默，DNA 的甲基化存在于正常造血和细胞发育的过程中，但DNA 甲基化也会导致白血病及LBL 的表观遗传学畸变，调节发病机制中涉及的基因表达，从而导致肿瘤的发生[7-8]。阿糖胞苷+阿克拉霉素+粒细胞集落刺激因子（CAG）预激方案在难治复发ALL 的化疗中已取得疗效，且有研究证明急性淋巴细胞表面有G-CSF 受体，G-CSF 与阿糖胞苷具有协同作用，使细胞毒作用充分发挥，因此淋系肿瘤的甲基化过程为DCAG 方案治疗淋系肿瘤提供了分子依据及理论基础[9-11]。DCAG 方案应用于难治复发淋系肿瘤，为患者提供了新的治疗思路，为造血干细胞移植及CAR-T 细胞免疫疗法争取了时间，延长了患者的生存期，可用于一线化疗方案无效的淋系肿瘤患者的试验性治疗。

本研究对DCAG 方案应用于6 例难治复发淋系肿瘤进行了分析，结果显示疗效尚可，且不良反应均可控制，但由于临床中个体差异较大，化疗方案的安全性和有效性尚不明确，未来应扩大病例数进一步探索。