中医药联合甲钴胺对恶性肿瘤奥沙利铂化疗所致周围神经毒性的应用效果*

李焕焕，聂志勇，吴涛，袁冬冬，张悦姗，刘文会

河南省安阳市肿瘤医院 河南安阳 455000

使用化疗药物引发的周围神经毒性在临床上较为常见，高发于采用铂类、紫杉类等化疗药物的患者[1]。发生周围神经毒性的患者临床症状多表现为肢体末端感觉异常、行走困难等。奥沙利铂属于一种铂类抗肿瘤药物，其多用于胃癌、结直肠癌、肝胆胰腺癌等患者的化疗[2]。有报道指出，大部分恶性肿瘤患者在采用奥沙利铂化疗后，均会发生不同程度的周围神经病变，且有部分患者因无法耐受而停止化疗[3]。作为临床用的治疗周围神经毒性的药物，甲钴胺有助于叶酸的利用与核酸的代谢，从而使延迟的神经突触传递处于正常状态，但采用该药物治疗的治疗效果仍有待提升[4]。中医理论认为，根据周围神经病变的症状可将其归为“痹症”“麻木”等范畴[5]，黄芪桂枝五物汤的主要组方包括黄芪、桂枝、白芍等，具有和血通痹、益气温经等功效[6]。基于此，本研究主要探讨了中医药联合甲钴胺对恶性肿瘤奥沙利铂化疗所致周围神经毒性的应用效果，以期为临床周围神经病变的治疗提供参考与依据。

资料与方法

1 入组标准

1.1 诊断标准 ①西医诊断标准：参照美国国立癌症研究所常见不良反应评价标准[7]中的相关内容进行判定。②中医诊断标准：参照《实用血瘀证学:血瘀证学》[8]中的相关标准，中医证型为气虚血瘀证。

1.2 纳入和排除标准 符合上述中西医诊断标准者；患者接受含奥沙利铂化疗方案治疗后出现周围神经毒性病变者；预计生存期在3 个月以上者等。排除标准：非化疗药物引起的周围神经病变者；正接受其他药物治疗者；妊娠、哺乳期女性者等[9]。

2 一般资料

对于本院就诊的82 例奥沙利铂化疗所致周围神经毒性的恶性肿瘤患者的临床资料进行回顾性分析，将其按照治疗方法的不同分为A 组和B 组各41例，A 组中男23 例，女18 例；年龄22 ～78 岁，平均（56.30±12.85）岁；病程3 ～8 个月，平均（5.88±2.05）个月；肿瘤类型：胃癌10 例，结直肠癌22 例，肝胆胰腺癌9 例；TNM 分期[10]：Ⅱ～Ⅲ期22 例，Ⅳ期19 例；周围神经毒性分级：1 级17 例，2 级21 例，3 级3 例，4 级0 例；奥沙利铂累计剂量535 ～770 mg/m2，平均（652.58±110.99）mg/m2。B 组中男24 例，女17 例；年龄21 ～77 岁，平均（56.25±12.91）岁；病程3 ～8个月，平均（5.75±2.10）个月；肿瘤类型：胃癌13 例，结直肠癌20 例，肝胆胰腺癌8 例；TNM 分期：Ⅱ～Ⅲ期21 例，Ⅳ期20 例；周围神经毒性分级：1 级16 例，2 级23 例，3 级2 例，4 级0 例；奥沙利铂累计剂量535 ～770 mg/m2，平均（651.95±111.03）mg/m2。比较2 组患者基线资料，差异无统计学意义，可比。

3 治疗方法

3.1 A 组 给予患者甲钴胺片口服治疗，剂量为0.5 mg/次，3 次/d，进行为期1 个月的治疗。

3.2 B 组 给予患者黄芪桂枝五物汤加减、甲钴胺片治疗，黄芪桂枝五物汤的组方主要包括：生黄芪10 g，桂枝8 g，白芍12 g，鸡血藤25 g，当归18 g，生姜3 g等。若出现风邪偏重，则加防风、防己；合并血瘀者，则加桃仁、红花；气虚偏重，则加党参、炒白术；疼痛偏重则加延胡索；上肢麻木的患者则加羌活、桑枝；下肢麻木者则加怀牛膝、独活；病程持续较长时间者加地龙、全蝎。具体服用方法为：1 剂/d，用水煎后分两次口服，200 mL/次，患者进行为期1 个月的治疗后对疗效进行评估。

4 观察指标

4.1 周围神经毒性分级 将2 组患者治疗前后周围神经毒性分级进行比较，其中未见周围神经毒性为0级；患者出现轻度感觉异常，肌腱反射感觉迟钝为1级；中度感觉丧失，有无力感为2 级；肌腱感觉异常已使四肢功能受到影响，运动功能出现障碍为3 级；患者已瘫痪为4 级。

4.2 周围神经毒性改善情况 将2 组患者治疗后周围神经毒性改善情况进行比较，其中治疗后患者周围神经毒性降至0 级或降低2 级以上则为显效；而患者治疗后周围神经毒性降低1 级为有效；治疗后患者周围神经毒性未见发生变化为无效[11]。

4.3 中医证候疗效 将2 组患者治疗后中医证候疗效进行比较，中医证候积分减少率的计算方法为治疗前的积分减去治疗后的积分再除以治疗前的积分×100%。根据中医证候积分减少率对疗效予以判定，其中医证候积分减少率在95%以上为基本痊愈；而积分减少率在70%以上95%以下为显效；减少率在30%以上70%以下为有效；减少率在30%以下则为无效。

4.4 KPS、NRS 评分 将2 组患者治疗前后卡诺夫斯凯计分（KPS）[12]、疼痛数字分级评分（NRS）评分[13]进行比较，其中KPS 评分的分值范围为0 ～100 分，分值越高，则表明患者恢复效果越好；NRS 的分值分值范围为0 ～10 分，分值越高，则表明患者的疼痛程度越严重。

4.5 神经传导速度 采用肌电图将2 组患者治疗前后正中、腓总神经传导速度进行比较。

5 统计学方法

应用SPSS 24.0 软件行统计学分析，KPS、NRS 评分、神经传导速度等以（）表示，采用t检验，周围神经毒性分级、周围神经毒性改善情况、中医证候疗效以[例（%）]表示，采用χ2检验。以P＜0.05 表示有统计学差异。

结 果

1 2 组患者治疗后周围神经毒性分级比较

治疗后2 组患者周围神经毒性分级均有所好转（χ2=7.259、11.670，P=0.006、0.001），且B 组相较于A组改善效果较好，见表1。

表1 2 组患者治疗后周围神经毒性分级比较

2 2 组患者治疗后周围神经毒性改善情况

B 组患者神经毒性改善有效率比A 组高（χ2=6.275，P=0.012），见表2。

表2 2 组患者治疗后周围神经毒性改善情况

3 2 组患者治疗后中医证候疗效

B 组患者中医证候有效率比A 组高（χ2=7.130，P=0.008），见表3。

表3 2 组患者治疗后中医证候疗效

4 2 组患者治疗前后KPS、NRS 评分比较

治疗后B 组患者NRS 评分比A 组低（t=3.350，P=0.001），见表4。

表4 2 组患者治疗前后KPS、NRS 评分比较（）

表4 2 组患者治疗前后KPS、NRS 评分比较（）

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5 2 组患者治疗前后神经传导速度比较

治疗后B 组患者正中神经、腓总神经传导速度均比A 组快（t=4.439、5.852，均P＜0.001），见表5。

表5 2 组患者治疗前后神经传导速度比较（）

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讨 论

化疗作为临床常用的治疗恶性肿瘤的方法，在对肿瘤细胞进行杀灭的同时，也会损伤机体正常组织[14]。奥沙利铂多被用于消化道恶性肿瘤患者的化疗中，其取得了较为显著的抗癌效果。但相较于同类其他的抗癌药物，采用该药物化疗极易导致患者出现周围神经病变。奥沙利铂所引起的周围神经病变患者的症状多为周围神经感觉异常，四肢麻木等，严重者甚至出现瘫痪，对患者的生活质量影响较大。甲钴胺片应用于周围神经病变患者的治疗中，取得了一定的效果，但单纯使用该药的治疗效果欠佳[15]。

奥沙利铂化疗所致周围神经毒性病变按照其临床表现可归为中医中“血痹症”“虚劳”“不仁”等范畴，该病的病机主要在于虚、寒、瘀等[16]。周围神经病变的主要治疗原则在于丰富患者的血供，进而促进已损伤神经的恢复。黄芪桂枝五物汤的主要成分包括黄芪、桂枝、白芍等，其中黄芪具有有补气升阳、行滞通痹的功效；桂枝具有温通经脉、助阳化气的功效；白芍具有养血调经、平抑肝阳之功效；鸡血藤活血补血，调经止痛；当归补血活血，多用于风湿痹痛；丝瓜络通经活络，解毒消肿；生姜解表散寒、解毒；大枣补脾和胃、益气生津、调营卫，方中诸药合用，共奏和血通痹、益气生津、温通经脉之功效。而对风邪偏重、兼血瘀、气虚偏重者等加用防风、防已可起到驱风镇痛的功效，桃仁、红花则具有活血祛瘀的功效；党参、炒白术具有补中、健脾、益气的功效；延胡素活血散淤、利气止痛；羌活、桑枝通经络、解表散寒、祛风止痛；怀牛膝、独活具有逐瘀通经、通痹止痛的功效；地龙、全蝎具有通经活络、止痹痛的作用[17-19]。本研究中B 组患者采用黄芪桂枝五物汤加减与甲钴胺片治疗，治疗1 个月后，2 组患者周围神经毒性分级均有所好转，且B 组效果明显优于A 级，同时对2 组患者周围神经毒性改善情况、中医证候疗效、NRS 评分进行比较发现，B 组患者周围神经毒性改善有效率、中医证候有效率均比A组高，且治疗后NRS 评分比A 组低，证实了将黄芪桂枝五物汤加减与甲钴胺片应用于恶性肿瘤奥沙利铂化疗所致周围神经毒性患者的治疗中，可使周围神经毒性分级下降，疗效显著，且可减轻患者疼痛程度，其原因可能在于，现代药理学研究表明，黄芪桂枝五物汤加减中的鸡血藤可起到舒张血管的作用，对血小板的聚集起到抑制作用；而黄芪则可使抗氧化的能力增强，有效清除自由基；而丝瓜络则可对微循环障碍的缓解起到有效的作用[20]。本研究中对2 组患者治疗后神经传导速度进行了比较，结果显示，治疗后B 组患者正中神经、腓总神经传导速度比A 组高，提示将黄芪桂枝五物汤加减与甲钴胺片应用于恶性肿瘤奥沙利铂化疗所致周围神经毒性患者的治疗中，可对神经传导速度进行改善，其原因在于黄芪桂枝五物汤加减组方中的黄芪可有效改善已受损的神经元；桂枝、白芍则具有抗炎、镇痛的效果，进而有助于神经传导速度的改善[21]。

综上，将黄芪桂枝五物汤加减与甲钴胺片应用于恶性肿瘤奥沙利铂化疗所致周围神经毒性的治疗中，可使患者周围神经毒性分级与疼痛程度下降，提高周围神经毒性效果与中医证候疗效，改善神经传导速度。