论“态靶结合”辨治方略在糖尿病性黄斑水肿中的应用*

郭琬盈，罗向霞，梁永林，杨芮，吴雨桐，王嘉鹏

1 甘肃中医药大学 甘肃兰州 730000

2 甘肃省中医院 甘肃兰州 730050

糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）是导致糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）患者中心视力下降的主要原因，可以发生在DR 病程中的任一阶段[1]。目前，认为其发病机制是由于长期慢性高血糖产生的弱炎症，造成血-视网膜屏障损害，血管的渗透性增加，细胞外液异常积聚，以黄斑区硬性渗出沉积或视网膜增厚为主要特征[2]。DME 患者如果不及时治疗，约一半的患者在2年内视力下降将会超过2 行[3-4]。针对此病，西医疗法疗效显著，主要通过药物注射、激光光凝、手术切割、联合疗法及新兴治疗等措施治疗[5]，疗效维持时间较短，复发率较高，且频繁注射药物所带来的经济负担以及激光和手术所造成的器质性、不可逆性损害使部分患者依从性下降，最重要的是这些治疗方法针对的都是疾病当下的“症状”，如注射抗VEGF 药物可抑制或中和眼内VEGF 浓度水平，治的是病之标，而病之本的问题仍然存在，因此具有一定的局限性。

DME 属于中医学“视瞻昏渺”“消渴内障”“消渴目病”“视直如曲”等范畴。中医擅长调宏态，通过药物性能来促进机体自我修复，西医擅长调微态，可显著改善机体局部的症状，若在中西医结合诊疗思维体系下，识宏态、辨微态、调偏态，定可提高疾病诊疗效果[6]。“态靶辨治”是延续传统中医辨证论治同时契合现代医学诊疗思维而创新的一种临床辨治新思想，它揭示了中医“态”的本质和调态的机制，使疾病视角更加立体，并充分利用现代药理学的研究成果，发挥中药多靶点治疗优势，使用药更加精准、治疗更加对症[7]。罗向霞教授是第四批全国中医临床优秀人才，第六批西部之光访问学者，甘肃中医药大学教授、博士生导师，师从国医大师王自立主任医师，将其临证重视调护脾胃的思想用于眼底疾病的治疗，取得了良好的效果。笔者通过学习仝小林院士“态靶结合”辨治方略内涵，结合罗向霞教授运用王老自拟方运脾汤作为靶方治疗DME 的临床实践，来探讨该辨治方略在糖尿病性黄斑水中的应用，为临床诊疗DME 提供新思路。

以“态”为基，首辨宏观之“态”

1 识DME 异时之态

DME 是在糖尿病日久累及微血管病变的基础上发生的，即在高血糖等病理因素下，糖代谢产物等有害物质的积累导致微血管受损、液体渗出、积聚黄斑[8]，此时已形成器质性损害，故辨其当下态为“损”态。1.1 因果态势 从发病的因果角度看，DME 是由前期消渴日久，耗气伤阴形成“虚”态，后气虚运血无力，络中气血运行不畅致络脉瘀阻，形成“瘀”态，而血、水在病理生理中关系密切，如《金匮要略·水气篇》云：“经为血，血不利则为水”，《血证论》中指出：“血积既久，其水乃成”，又如《灵枢·百病始生》云：“凝血蕴里而不散，津液涩渗，着而不去，积皆成矣。”皆说明瘀血可以导致水肿病的形成；瘀血不行，津水不运，血瘀水停，血水互累，累及黄斑，聚水为肿[9]。故DME 发病是因虚致瘀，因瘀致损，瘀是导致其发病的重要致病因素和病理产物，贯穿于DME 病变始终，故以瘀态为因，损态为果。

1.2 脏腑归属 从发病的脏腑归属来看，DME 是消渴日久，耗竭肾阴，水不涵木，肝失其养，而后“木克土”，肝病及脾的一个传变过程[10-11]。脾气虚则后天之精不能充养先天之精，进一步导致肾阴虚；脾气虚也会导致肝血虚，目不能受血而失养，形成一个恶性循环，故其发病责之肝脾肾三脏。

2 以活血化瘀为核心的调态策略

病因为本，症状为标，审前因态才能善后果态，DME 以瘀态为因为本，故调态策略以活血化瘀为核心，结合其发病脏腑，罗向霞教授选用血府逐瘀汤作为调态方，其为眼科常用活血利水之方[12]。方中桃仁、红花为君药，活血化瘀，当归、生地滋肾阴、养肝血；气滞则血瘀，柴胡疏肝解郁、升达清阳，桔梗、枳壳一升一降，川芎为血分中的气药，与桔梗、枳壳同用理气行滞，气行则血行，加黄芪补益脾气，诸药合用，既调病之因，又调肾肝脾三脏，升降兼顾、气血并治，气血即是阴阳，阴阳和合，百病不生。

以靶为托，窥靶选药

1 病靶

“诸湿肿满，皆属于脾”，脾主运化不及，内生湿邪，湿聚于黄斑，则黄斑水肿。《素问·金匮真言论篇》云：“中央黄色，入通于脾。”黄斑色黄，位于视衣中央，中央为土，属脾，著名中医眼科学家陈达夫先生在《中医眼科六经法要》中指出“黄斑属足太阴脾经”；《兰室秘藏》云：“夫五脏六腑之精气，皆禀受于脾，上贯于目”，脾虚则五脏六腑之精气不能上注于目矣。上述皆说明治疗黄斑水肿应治脾，脾虚则湿生，脾健则湿去[13-14]。基于此，罗向霞教授选用国医大师王自立经验方运脾汤作为DME 靶方，即病靶，以健脾促运、调畅气机升降为要，促进黄斑部血水运化。方中党参健脾益气，茯苓健脾渗湿，白术健脾燥湿，仙鹤草补益脾气，且补而不腻，枳壳理气宽中，为调气运脾关键药物。诸药合用，既助黄斑水湿运化，又杜绝水湿生成之源，脾运复健则升降如常，天地交泰则气血冲和，阴阳和抟故目而精明[15-16]。

2 症靶

症靶旨在恢复视功能，DME 患者典型症状为视力下降、视物模糊、变形扭曲，此为症之果，从症之因来说，黄斑负责视觉的灵敏性和精确性，黄斑区病变会直接影响中心视力下降，造成上述症状的原因就是黄斑水肿，又由于血、水生理病理关系密切，黄斑水肿为血水互累所致[12]，故用活血利水之药作为症靶。罗向霞教授选用车前子、泽兰，车前子归肝、肾经，既可利水，又可明目，是治疗眼部水肿常用药；泽兰归肝、脾经，活血祛瘀、利水消肿，其温散辛通，行而不峻，血水同调，相比泽泻用在此处要更对症，二药搭配为眼科常用活血利水组合药对。另外，从症状之果来说，视功能下降是DME 直接表现症状，选用枸杞子补益肝肾、益精明目，且临床上常用于消渴及消渴目病的治疗，密蒙花归肝经，明目退翳，常用于治疗肝虚所致视物昏花。

3 标靶

从微观角度来看，在长期高血糖状态下，视网膜细胞缺血缺氧、炎症因子相互作用，致使视网膜色素上皮细胞受损，血-视网膜屏障功能破坏，引起黄斑水肿[17-18]，罗向霞教授认为，全面控制好血糖，可延缓本病进展，也是标靶治疗的关键。在审视疾病全过程，厘清疾病发展的各个阶段，辨清当下所处的态的前提下，结合现代药理研究成果中的靶向降糖中药，态靶结合指导用药，有利于提高临床疗效。中药在现代药理研究背景下，其作用功效更加微观化，目前已有大量研究证实中药可通过多靶点、多途径、多成分来改善糖代谢，多数降糖中药既可改善胰岛β 细胞功能，又可通过抑制氧化应激来保护血管内皮细胞，从而防治糖尿病微血管病变[19-20]，此为定标靶的依据。根据仝小林院士对糖尿病发展全程的概括，当形成DME时，此时已处于“损”阶段，因虚致瘀，因瘀致损，脏腑虚损，络脉瘀滞，治疗应糖络并重，此阶段的核心靶向降糖药为熟地黄、山茱萸、山药、枸杞子、黄精，对于瘀血严重者，可选用三七、姜黄、莪术这类活血化瘀的降糖中药[21]。

病案举例

兰某，男，回族，45 岁。2022 年2 月12 日初诊。主诉“双眼视力下降12 年”，患者自诉12 年前无明显诱因出现双眼视力进行性下降、视物模糊伴视物变形。曾前后至多家医院就诊，均明确诊断为“双眼糖尿病视网膜病变2 期，双眼DME”。前后6 次行抗VEGF 治疗（康柏西普5 次，雷珠单抗1 次），予2021年11 月20 日注射最后一针雷珠单抗，疗效尚可，但黄斑水肿每月复发，视力未见明显好转，患者为求中医治疗，遂于我院就诊。刻见：双眼视物模糊，伴视物变形；倦怠乏力，轻度口干，食可，寐安，二便调。舌淡暗，胖大而有齿痕，苔少而润，脉弦细。既往糖尿病病史21 年，口服二甲双胍片，血糖控制尚可。体查：右眼视力0.25，左眼视力0.12（矫正无提高），眼前节（-），眼底（散瞳）：视盘界清、色淡红C/D=0.3，动静脉血管走形正常，A/V=2：3，后极部及周边视网膜散在点片状出血及渗出，黄斑中心凹光反射消失。OCT：黄斑中心凹厚度：右眼575um，左眼543um（见图1A，1B）。西医诊断：糖尿病视网膜病变2 期（双眼）、DME（双眼）中医诊断：视瞻昏渺（肝郁脾虚、目络瘀阻，血瘀水停）治则：活血化瘀、健脾疏肝，利水消肿。方用血府逐瘀汤合运脾汤加减。药用：当归10g，桃仁10g，川芎10g，生地15g，熟地15g，枸杞子10g 山萸肉15g 柴胡5g，莪术10g，车前子15g，泽兰10g，川牛膝15g，炙黄芪10g，山药15g，桔梗15g，生蒲黄15g，丹参30g，甘草5g，茯苓10g，仙鹤草30g，枳壳20g，炒麦芽15g，14剂，开水冲服；1 剂/d，2 次/d，并予停止抗VEGF 治疗，继续口服二甲双胍控制血糖。

图1 B 初诊（2022-2-12），左眼黄斑OCT

图1 A 初诊（2022-2-12），右眼黄斑OCT

3 月5 日二诊。自诉服药后左眼视物较前清晰，变形未见好转，右眼未见明显好转。乏力、口干较前稍有缓解，饮食、睡眠可，二便调，舌淡暗，苔白，脉弦细。查裸眼视力，右眼：0.3（矫正未提高），左眼0.15（可矫正到0.2）；中药处方：初方加水蛭3g，继续服用15剂。

3 月19 日三诊。服药后左眼视物较前明显清晰，变形好转，右眼视物较前稍有好转，乏力较前缓解，口干明显缓解，饮食、睡眠可，二便调，舌淡，苔白，脉沉细。查裸眼视力：右眼0.3，左眼0.2，中药处方：二诊基础上当归调为20g，去柴胡，继续服用15 剂。

4 月2 日四诊。自诉左眼视物清晰，变形明显好转，右眼视物较前清晰。乏力较前明显缓解，饮食、睡眠可，二便调，舌淡嫩，苔薄白，脉沉。复查裸眼视力：右眼0.3，左眼0.2，OCT：黄斑中心凹厚度：右眼231um，左眼263um（见图2），继以活血化瘀、通络利水为法随症加减治疗半年，巩固疗效。

图2 B 4 诊（2022-4-2），左眼黄斑OCT

按：本例患者因糖尿病性视网膜病变继发黄斑水肿，病性属本虚标实，病态以瘀态为因，损态为果。罗向霞教授结合病史、体征、症状辨其态下的证型为肝郁脾虚，初诊以血府逐瘀汤为调态方，以运脾汤为靶方，合症靶车前子、泽兰活血利水，通利玄府，标靶熟地黄、山茱萸、山药、莪术共助黄斑部水湿运化。全方重在活血化瘀、健脾促运，利水消肿。二诊视物较前好转，因眼底有硬渗，故加水蛭，破血逐瘀。三诊视物较前明显好转，加大当归用量，以补血养肝，目受肝血而视；无脉弦之象，故去柴胡。四诊双眼视物均较前明显清晰，口干、乏力症状明显缓解，继以活血化瘀利水法治疗半年，患者黄斑水肿复发时间明显延缓。

结 语

审因论治断其源，防果施治控其变，凡治病，须先识因，不知其因，病源无目，DME 以“瘀”态为因为本，以“损”态为果为标，审前因态才能善后果态，故从宏观调瘀态，微观调损态，结合病靶、症靶、标靶，态靶共调，效如桴鼓，实现了中西医结合向精准医学方向的发展，对中医理论发展或有裨益，值得未来进一步研究和推广。