法莫替丁合成工艺改进

王亮

（上海市汇伦医药股份有限公司，上海 201100）

法莫替丁（Famotidine），化学名：3-[[2-[（二氨基亚甲基）-4-噻唑基]甲基]硫代]-N-氨磺酰丙脒，是继西咪替丁和雷尼替丁之后推出的第三代胍基噻唑类的H2受体阻滞药，其疗效确切，不良反应少，具有对H2受体亲和力高的特点，其作用机制与西咪替丁相似。法莫替丁可有效地抑制基础胃酸、夜间胃酸和食物刺激引起的胃酸分泌，亦可抑制组胺和五肽胃泌素等刺激引起的胃酸分泌，其抑制H2受体的强度比西咪替丁强20倍，比雷尼替丁强7.5倍[1]。此外，法莫替丁也可抑制胃蛋白酶的分泌，临床用于胃及十二指肠溃疡、应激性溃疡、急性胃粘膜出血、胃泌素瘤以及反流性食道炎等。与质子泵抑制药奥美拉唑相比，法莫替丁拥有较为低廉的价格、稳定的疗效以及较为庞大的患者群体，预计我国法莫替丁市场销售额今后会进一步增长。因此，研究法莫替丁的合成工艺优化具有一定的经济价值。

1 合成路线

法莫替丁的合成路线和制备方法多有文献报道，主要有以下三种方法：

1.1 合成方法一

以脒基硫脲为起始原料，在碘化钾的催化下与1，3-二氯丙酮缩合环合反应生成2-（4-（氯甲基）噻唑-2-基）胍基盐酸盐，接着与氯丙腈缩合反应生成2-（4-（（（2-氰乙基）硫基）甲基）噻唑-2-基）胍，水解反应生成甲基3-（（（2-（（二氨基甲基）氨基）噻唑-4-基）甲基）硫基）丙亚胺甲酯，最后与硫酰胺亲核取代反应生成化合物法莫替丁（图1）。

图1 法莫替丁合成路线一

文献[2]报道了该路线，1，3-二溴丙酮价格昂贵，且使用到盐酸气，对设备的腐蚀较大，对环境污染大，得到的法莫替丁原料药成本高昂。

1.2 合成方法二

以3-（甲硫基）丙腈为起始原料，与甲醇、氯化氢反应生成3-（甲硫基）-丙酰亚胺甲酯，接着与硫酰胺反应生成（Z）-3-（甲硫基）-N′-氨磺酰丙脒，在氨气存在下脱去甲硫基生成N-（硫酰胺基）-2-丙烯脒，再与2-（4-巯基甲基）噻唑-2-基）胍反应得到法莫替丁（图2）。

图2 法莫替丁合成路线二

文献[3]报道了该路线，其中（Z）-3-（甲硫基）-N′-氨磺酰丙脒的合成步骤繁琐，后处理复杂，且该中间体不易保存，质量不稳定。该工艺使用到盐酸气，对设备和环境不友好，整体路线收率偏低。

1.3 方法三

文献[4]和文献[5]报道了该路线，此法反应条件温和，转化率高，商品化生产的原料易得，生产周期短，总收率较高。

目前，国内厂家采用的主要工艺路线是方法三，该路线的关键中间体法莫替丁单盐（2-（4-（氯甲基）噻唑-2-基）胍基盐酸盐）的合成工艺报道较少（图3）。本文改进了法莫替丁单盐合成方法，大大提高了法莫替丁单盐的收率和产品质量，并对法莫替丁合成路线的后续其他反应步骤进行了工艺参数筛选，法莫替丁总收率提高至60%以上，合成路线如图4。

图3 法莫替丁合成路线三

图4 法莫替丁合成路线四

2 实验部分

2.1 仪器和试剂

X-4型显微数字熔点仪；Bruker ARX-400NMR型核磁共振仪，DMSO-d6为溶剂，TMS为内标；四极杆液质联用仪，Agilent 1100；液相色谱仪，1260安捷伦；十八烷基硅烷键合硅胶柱，Symmetry C18 4.6 mm×250 mm，5 μm。

1，3-二氯丙酮，企标，福建仁宏医药化工有限公司；脒基硫脲，企标，山西省芮城县德欣福利香料化工有限公司；硫脲，企标，青州市光大化工有限公司；N-硫酰胺基-3-氯丙脒盐酸盐，企标，无棣融川医药化工科技有限公司；碘化钾，化学纯，山东网化科技有限公司。

2.2 2-（4-（氯甲基）噻唑-2-基）胍基盐酸盐（1）[1]的合成

30 L 反应釜中加入1，3-二氯丙酮（1 000 g，7.94 mol）和5 L丙酮，室温溶解。溶清后，加入10 g碘化钾，降温至-10℃～10℃，分批加入脒基硫脲（936 g，7.94 mol），置于10℃～15℃水浴中搅拌反应4～6 h，过滤，以丙酮（500 mL）洗涤，50℃干燥8 h 得白色固体1 800 g，收率：100%，纯度96.0%。（HPLC 面积归一化法：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱（Symmetry C18 4.6 mm×250 mm，5 μm），流动相为乙腈-甲醇-缓冲盐（1.882 g/L己烷磺酸钠溶液，用乙酸调节pH值至3.5）（94∶6∶900），检测波长为270 nm，柱温25℃，流速1.0 mL·min-1）。mp：163℃～165℃。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ:4.74（s，2H），δ:7.41（s，1H），δ:8.34（s，4H），δ:12.84（s，1H）。ESI-MS m/z：191[M+H]+。

2.3 2-二氨基亚甲氨基-4-脒基硫代甲基噻唑二盐酸盐（2）的合成

30 L 反应釜中加入无水乙醇（12 L），氮气吹扫，开启搅拌，加入1（1 500 g，6.60 mol）和硫脲（600 g，7.89 mol）。开启冷凝器，釜内升温至回流，回流温度75℃～80℃开始计时，回流6 h后取样检测。HPLC检验1反应完全。降温至室温，从反应釜中放料减压抽滤，以无水乙醇（500 mL）洗涤滤饼，50℃真空干燥8 h 得白色固体（1 800 g，90%），纯度99.10%。（HPLC 面积归一化法：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱（Symmetry C18 4.6 mm×250 mm，5 μm），流动相为乙腈-甲醇-缓冲盐（1.882 g/L 己烷磺酸钠溶液，用乙酸调节pH 值至3.5）（94∶6∶900），检测波长为270 nm，柱温25℃，流速1.0 mL·min-1）。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ:4.57（s，2H），δ:7.26（s，1H），δ:8.27（s，4H），δ:9.42（s，3H）。ESIMS m/z：229[M-H]-。

2.4 法莫替丁粗品（3）[2]的合成

30 L 反应釜中加入质量分数为95%乙醇（3 000 mL）及水（3 000 mL），开启搅拌，室温下加入2（1 500 g，5 mol），搅拌溶解后，降温至0℃，加入N-硫酰胺基-3-氯丙脒盐酸盐（1 165 g，5.25 mol），于5℃下搅拌滴加30%氢氧化钠溶液（3 000 mL），于20℃～25℃下搅拌反应12 h，降温至0℃～5℃，过滤，用1 L纯净水淋洗滤饼，干燥得粗品3（1 350 g，80%），纯度99.50%。（HPLC 面积归一化法：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱（Symmetry C18 4.6 mm×250 mm，5 μm），流动相为乙腈-甲醇-缓冲盐（1.882 g/L 己烷磺酸钠溶液，用乙酸调节pH值至3.5）（94∶6∶900），检测波长为270 nm，柱温25℃，流速1.0 mL·min-1）。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6，δH8.24（1H，s），δH7.34（1H，s），δH6.50（3H，s），δH3.62（2H，s），δH2.71-2.69（2H，t，J=15.2，7.2 Hz），δH2.49-2.46（2H，t，J=15.1，7.8 Hz）。ESI-MS m/z：336[M-H]-，m/z：338[M+H]+。

2.5 法莫替丁的提纯

30 L 反应釜中加入质量分数为95%乙醇（3 000 mL）及水（3 000 mL），开启搅拌，室温下加入法莫替丁粗品（1 200 g，3.56 mol）搅拌，升温至回流，溶清后，加入12 g 活性炭，继续搅拌20 min。过滤除去活性炭，滤液转移至预热的20 L 反应釜中，缓慢降温析晶。待温度降至0℃～5℃时，过滤，滤饼用1 L纯净水和1 L乙醇淋洗，50℃真空干燥12 h 得白色固体法莫替丁精品1 040 g，收率95%，纯度99.92%。（HPLC面积归一化法：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱（Symmetry C18 4.6 mm×250 mm，5 μm），流动相为乙腈-甲醇-缓冲盐（1.882 g/L 己烷磺酸钠溶液，用乙酸调节pH 值至3.5）（94∶6∶900），检测波长为270 nm，柱温25℃，流速1.0 mL·min-1）。mp：163℃～165℃。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6，δH8.24（1H，s），δH7.34（1H，s），δH6.50（3H，s），δH3.62（2H，s），δH2.71-2.69（2H，t，J=15.2，7.2 Hz），δH2.49-2.46（2H，t，J=15.1，7.8 Hz）。ESI-MS m/z：336[M-H]-，m/z：338[M+H]+。

2.6 法莫替丁核磁检测图谱（图5）

图5 法莫替丁核磁检测图谱

2.7 法莫替丁质谱图谱（图6）

图6 法莫替丁质谱图谱

3 结果和讨论

3.1 法莫替丁中间体1的合成

我们选择非质子溶剂丙酮为反应溶剂，考查了反应温度、反应时间以及反应当量对环合反应的影响。实验结果见表1。

表1 反应温度对合成法莫替丁中间体1的影响

由表1 可知，环合反应温度为45℃～55℃时，产品颜色变深，发粘，无法后续过滤。10℃～15℃下，反应收率高，因此将环合反应温度定为10℃～15℃。产生的副产物经过分离鉴定，主要如图7所示。

将平均粒径18 μm重质碳酸钙分别在900、1 000、1 100、1 200 ℃下煅烧4 h，后采用冶金石灰物理检验方法对石灰活性进行测试，结果如图1所示。

图7 法莫替丁中间体1合成产物及副产物

通过表2 可知，反应6 h 有少量原料未反应完全，产品纯度低；反应8 h 原料反应基本完全，纯度较高；继续延长反应时间至10 h 纯度变低。延长反应时间纯度变低的原因，通过杂质的分离和结构确证，确定是由于部分法莫替丁中间体1 发生水解反应，生成了2-（4-（羟甲基）噻唑-2-基）胍。生成途径如图8所示。

表2 反应时间对合成法莫替丁中间体1的影响

图8 中间体1水解副产物

通过表3工艺筛选数据显示，当SM2与SM1的投料比为0.84∶1 时，132S-1 纯度低，反应收率低；当SM2 与SM1的投料比为0.93∶1时，反应收率较高，纯度也较高；当SM2 与SM1 的投料比为1.03∶1 时，虽然反应收率较高，纯度也较高，但是也增加了SM2的投料量，增加了生产成本。因此选择了SM2与SM1的投料比为0.93∶1。

表3 反应投料比对合成法莫替丁中间体1的影响

综上，环合反应较优的反应条件是将1，3-二氯丙酮和丙酮加入反应釜中，降温至0℃～5℃，分批加入0.93重量的SM1，环合反应温度10℃～15℃，反应6 h，过滤得到法莫替丁中间体1。

3.2 法莫替丁中间体2的合成

该步反应为缩合反应，在合成法莫替丁中间体2的过程中，我们选择无水乙醇为反应溶剂，考查了反应温度、反应时间以及反应当量对缩合反应的影响。实验结果见表4～表6。

表4 反应投料比对合成法莫替丁中间体2的影响

通过表4工艺筛选数据显示，当SM3与132-1的投料摩尔比为1.2∶1时，得到的产品收率和纯度均较好，投料摩尔比1.2∶1为合成法莫替丁中间体2较优的反应投料比。

通过表5 工艺筛选数据显示，反应温度为60℃，得到的产品纯度较低，收率也比回流温度得到的产品收率低，因而60℃为合成法莫替丁中间体2 较优的反应温度。

表6 反应时间对合成法莫替丁中间体2的影响

综上，缩合反应较优的反应条件是将无水乙醇、硫脲和法莫替丁中间体1 加入反应釜中，升温至回流，反应8 h，降温至室温，过滤得到法莫替丁中间体2。

3.3 法莫替丁中间体3的合成

在合成法莫替丁中间体3的过程中，我们选择乙醇和水为反应溶剂，考查了反应温度、反应时间以及反应当量对缩合反应的影响。实验结果见表7～表9。

表7 反应温度对合成法莫替丁中间体3的影响

通过表7 工艺筛选数据结果显示，反应温度对反应影响大，物质含量差异明显，35℃～45℃时，杂质E 含量大，后续结晶难以去除；15℃～25℃时，放大生产，有原料反应不完全的风险；综合以上因素，缩合反应温度选择为20℃～25℃。由于反应温度影响的杂质E 在法莫替丁中的残留，且该杂质不易除去，因此该参数列为法莫替丁合成的关键工艺参数。

表8 显示，法莫替丁中间体3 纯度与反应时间差别不大，延长反应时间至6 h后，继续反应，原料变化不明显，因此反应时间4～6 h 为合成法莫替丁中间体3 较优的反应时间。

表9显示，综合纯度和原料中间体2剩余，选择SM4与132S-2的投料比为1.05∶1。

表9 投料比对合成法莫替丁中间体3的合成影响

由以上实验结果得出，中间体3的合成最佳工艺参数：1.05当量的SM4，反应温度为20℃～25℃。

4 结论

（1）法莫替丁中间体1反应温度过低，导致反应周期较长，且主要得到方法三的中间体过高，导致副产物增多，产物转化率变低，产品收率低且纯度不高，对法莫替丁后续合成得到合格的原料药增加了难度。本文采用一锅法制备中间体1，不分离合成路线方法三的中间体2-（4-（氯甲基）-4-羟基-4，5-二氢噻唑-2-基）胍基盐酸盐，直接合成2-（4-（氯甲基）噻唑-2-基）胍基盐酸盐，产品收率达到95%以上，且纯度达到96%以上。

（2）法莫替丁中间体2合成采用质子溶剂乙醇，经检测未检出中间体1与乙醇取代的副产物，该步反应转化率高，副产物少，只要选择合适的反应温度和投料比，即可得到收率和含量都较高的产物。

（3）法莫替丁中间体3 合成，由于N-硫酰胺基-3-氯丙脒盐酸盐在碱性反应体系中极容易自身降解，合适的反应温度可以促进缩合反应的进行和抑制副产物的产生。

（4）法莫替丁中间体3 在乙醇和水的混合溶剂中重结晶，能有效去除杂质，且价格低廉，对环境友好，因此未筛选其他精制溶剂。

综上所述，以脒基硫脲为起始原料，经环合、缩合、缩合精制等四步反应制备法莫替丁，产品纯度为99.92%，总收率为60%，经1H-NMR 和ESI-MS 确证其中间体及目标产物的结构。优化后的合成工艺简单，反应条件温和，产品收率高，纯度高，符合工业化需求。