小儿热速清不同剂型治疗流行性感冒疗效系统评价及Meta 分析

★ 张华 曾展, 骆宾妃 管咏梅 李雯婷, 周子豪 陈晓凡（.江西中医药大学药学院 南昌 330004；.江西中医药大学循证医学中心 南昌 330004）

流行性感冒是由呼吸道感染流感病毒（甲型和乙型流感病毒）引起的急性病毒性呼吸道疾病，其症状主要有发热、咳嗽、咽喉肿痛、头痛等［1］。儿童因其自身免疫功能弱更易感染流感病毒，严重者会引发肺损伤、多器官衰竭甚至死亡［2］。各类指南推荐使用奥司他韦等抗病毒药物治疗流感，然而随着病毒变异，其耐药性也随之增加［3］。目前在儿童流感的门诊治疗中，昂贵的治疗成本、严重的并发症、较高的死亡率均引起卫生系统对儿童流感的重视［4-5］。小儿热速清作为一种治疗小儿流感的中成药，可以发挥抗病毒、抑菌、解热、抗炎等作用，治疗流行性感冒不仅能获得较好疗效且安全性高，目前应用的有颗粒、口服液及糖浆3 种剂型［6-8］。

但是，指南中均未涉及到选用不同剂型的小儿热速清对疗效的影响。因此，基于当前指南中未涉及到的不同剂型的疗效问题，笔者进行了系统评价和Meta 分析，对小儿热速清不同剂型治疗流行性感冒的有效性及安全性进行总结。

1 资料与方法

1.1 数据来源及检索策略

检索PubMed、Embase 和4 个中文数据库（中国知网、万方医学数据库、中国生物医学文献数据库、维普数据库），检索时间为各自的建库至2023 年3 月26 日。检索主题词、关键词、摘要或标题为“流行性感冒”“小儿热速清”“热速清”“热速清颗粒”“热速清口服液”及“热速清糖浆”的文章，检索未设置语言或发表状态限制。笔者还检索了纳入文章的参考文献列表，确定所有可能匹配的RCT。

1.2 纳入标准

1.2.1 患者纳入标准 （1）已确诊为流行性感冒的患者；（2）年龄＜18 周岁。

1.2.2 干预类型 研究人群分为对照组及试验组，对照组接受常规治疗，试验组单用小儿热速清或联合常规治疗。2 组干预措施的用药剂型、剂量或随访时间均无限制。

1.2.3 结局指标 因目前治疗流行性感冒的首要目标为及时降低患儿体温，故将退热时间作为主要结局指标。次要结局指标包括有效人数、咽痛消失时间、咳嗽消失时间、病毒转阴时间、鼻塞消失时间、CRP、IFN-γ、TNF-α、IL-6 及不良反应。

1.2.4 研究类型 纳入了具有完整信息的RCT。

1.3 排除标准

（1）研究类型为非随机试验、队列研究或病例对照研究；（2）文献研究人数存疑；（3）只有摘要且不能全文提供的文章；（4）复杂干预：小儿热速清颗粒（或口服液或糖浆）联合中药外洗或外用其他药物。

1.4 数据提取及质量评价

2 位研究者在 Excel 中创建的数据提取表单中独立执行数据提取。提取数据包括以下几类：（1）研究特征：作者、年份、研究设计、样本量；（2）患者特征：年龄、性别、病程等；（3）干预：试验组干预、对照组干预、药物干预时间和剂量；（4）研究结果：如退热时间、有效人数、血清炎症因子等。提取后对所有数据进行交叉核对，分歧由第3 位评价员解决。

2 名研究人员根据Cochrane 干预系统评价手册，使用Rob 偏倚评估工具独立评估纳入研究的偏倚风险，主要包括6 个方面：（1）随机序列生成；（2）分配隐瞒；（3）盲法设置；（4）结局数据不完整；（5）选择性报告；（6）其他偏见来源（如基线失衡、疑似欺诈等）。2 位研究人员的回答“是”表示偏倚风险较低，“否”表示偏倚风险较高，“不清楚”表示偏倚风险不确定。若存在分歧则与第3位评价员讨论决定。

1.5 统计学方法

Review Manager 5.4 软件和Stata v 17.0 软件用于对受试者进行Meta 分析。二分类数据表示为相对风险（RR）和95%置信区间（CI），连续性变量若单位统一表示为具有95%置信区的均数差（MD），若单位不统一表示为具有95%置信区的标准化均数差（SMD）。使用卡方检验分析异质性。如果结果显示统计同质性（P＞0.05，I2≤50%），固定效应模型用于Meta 分析；如果结果显示统计异质性（P＜0.05，I2＞50%），则采用随机效应模型。根据小儿热速清不同剂型（颗粒剂/糖浆剂/口服液）、年龄（＜5 岁/≥5 岁）、病程（＜2 d/≥2 d）、用药时长进行亚组分析，将小儿热速清的不同剂型作为首选Meta 分析高异质性的原因。

2 结果

本次Meta分析的方案已在PROSPERO上登记，研究编号：CRD42023437793。

2.1 检索结果

图1 所示的检索流程图描述了文献筛选过程，共筛选出232 篇文献，剔除84 篇重复文献后，共筛选出148篇文献。根据PICOS 原则，笔者排除了62 篇无关文章（综述、药物不符等）、6 篇动物实验文章、63 篇不涉及流行性感冒文章、1 篇不是RCT 文章、1 篇无全文文章、1 篇联合其他治疗文章、1 篇研究人数存疑文章。最终13 篇文献（共1 927 例受试者）被纳入研究。见图1。

图1 检索流程图

2.2 纳入研究的基本特征

13项研究涉及1 927例患者，其中试验组964例，对照组963 例。患者年龄1～12 岁，2 组患者年龄、性别、基础疾病等基线资料比较差异无统计学意义。其中8 项使用小儿热速清颗粒、3 项使用小儿热速清糖浆、2 项使用小儿热速清口服液。见表1。

表1 所有纳入研究的流行性感冒患者详细特征

2.3 偏倚风险

9 项研究采用了随机数字表法［8-16］，1 项研究根据治疗用药不同分组，被评定为高偏倚风险［17］，其他研究只表明“随机分组”。所有研究都有一致的基线、完整的随访和检查指标，但未报告分配隐藏过程、盲法或结果评估，且不确定是否存在其他偏差。见图2。

图2 偏倚风险

2.4 结局指标和亚组分析

2.4.1 退热时间 10 项研究报告了退热时间［8,10-13,15-19］，包括7 项小儿热速清颗粒和3 项小儿热速清糖浆干预研究。与对照组相比，小儿热速清治疗后的退热时间有显著改善［SMD=-1.22，95%CI（-1.61，-0.83），P＜0.001］，但存在显著异质性。因此，笔者建立随机效应模型，并根据药物剂型进行亚组分析，亚组分析后颗粒组的异质性显著下降（I2=42%，P=0.11），但糖浆组仍存在显著异质性（I2=95%，P＜0.001），说明异质性的来源主要是糖浆剂。同时，糖浆干预相较颗粒干预更为有效（组间异质性：P＜0.05）。见图3。

图3 退热时间

2.4.2 有效人数 有10 项研究报告了有效人数［8,10-17,20］，包括6 项小儿热速清颗粒、3 项小儿热速清糖浆和1 项小儿热速清口服液干预研究。与对照组相比，小儿热速清治疗后的有效人数有显著提高［RR=1.21，95%CI（1.15，1.27），P＜0.001］，且不存在显著异质性。笔者采用固定效应模型，并根据药物剂型进行亚组分析，虽然各亚组间无异质性，但口服液干预相较颗粒与糖浆干预更为有效［RR=1.32，95%CI（1.13，-0.88），P＜0.001］，糖浆剂次之，颗粒剂最差。见图4。

图4 有效人数

2.4.3 咽痛消失时间 有5 项研究报告了咽痛消失时间［8-9,16-17,20］，包括2 项小儿热速清颗粒、1 项小儿热速清糖浆和2 项小儿热速清口服液干预研究。与对照组相比，小儿热速清治疗后的咽痛消失时间有显著改善［SMD=-1.64，95%CI（-2.68，-0.60），P＜0.01］，但存在显著异质性。因此，笔者采用随机效应模型，并根据药物剂型进行亚组分析，结果显示各亚组间存在差异，糖浆干预相较颗粒与口服液干预更为有效［SMD=-2.50，95%CI（-3.02，-1.97），P＜0.001］，且颗粒组和口服液组对咽痛改善效果相较对照组无显著差异（P＞0.05）。见图5。

图5 咽痛消失时间

2.4.4 咳嗽消失时间 有8 项研究报告了咳嗽消失时间［9,11-13,15-17,20］，包括3 项小儿热速清颗粒、3项小儿热速清糖浆和2 项小儿热速清口服液干预研究。与对照组相比，小儿热速清治疗后的咳嗽消失时间有显著减少［SMD=-1.15，95%CI（-1.47，-0.83），P＜0.001］，但存在显著异质性。因此，笔者采用随机效应模型，并根据药物剂型进行亚组分析，虽然结果显示各亚组间不存在差异，但糖浆干预相较颗粒与口服液干预改善咳嗽效果更佳［SMD=-1.39，95%CI（-1.87，-0.91），P＜0.001］。见图6。

图6 咳嗽消失时间

2.4.5 病毒转阴时间 有3 项研究报告了病毒转阴时间［9,11,20］，包括1 项小儿热速清糖浆和2 项小儿热速清口服液干预研究。与对照组相比，小儿热速清治疗后的病毒转阴时间有明显改善［SMD=-0.44，95%CI（-0.82，-0.06），P＜0.05］，因存在异质性，笔者采用随机效应模型，并根据药物剂型进行亚组分析，与对照组相比，小儿热速清糖浆治疗后的病毒转阴时间有显著改善［SMD=-0.74，95%CI（-1.16，-0.32），P＜0.001］，但口服液干预相较于常规治疗病毒转阴时间差异无统计学意义（P=0.16）。见图7。

图7 病毒转阴时间

2.4.6 鼻塞消失时间 有2 项研究报告了鼻塞消失时间［8,20］，包括1 项小儿热速清颗粒和1 项小儿热速清口服液干预研究。与对照组相比，小儿热速清治疗后的鼻塞消失时间无显著差异［SMD=-2.74，95%CI（-6.61，1.12），P＞0.05］，且存在显著异质性。因此，笔者采用随机效应模型，并根据药物剂型进行亚组分析，结果显示各亚组间存在差异，且颗粒干预相较口服液干预更为有效［SMD=-4.72，95%CI（-5.53，-4.10），P＜0.001］。见图8。

图8 鼻塞消失时间

2.4.7 CRP水平 有5项研究报告了CRP水平［8,11,13,15,17］，包括4 项小儿热速清颗粒和1 项小儿热速清糖浆干预研究。与对照组相比，小儿热速清治疗后的CRP水平有显著改善［MD=-4.45，95%CI（-6.10，-2.79），P＜0.001］，且存在显著异质性。因此，笔者采用随机效应模型，并根据药物剂型进行亚组分析，结果显示各亚组间存在差异，且糖浆干预相较颗粒干预更为有效［MD=-6.42，95%CI（-7.30，-5.54），P＜0.001］。见图9。

图9 CRP水平

2.4.8 IFN-γ 水平 有4 项研究报告了IFN-γ 水平［8,15-17］，包括3 项小儿热速清颗粒和1 项小儿热速清糖浆干预研究。与对照组相比，小儿热速清治疗后的IFN-γ 水平有显著改善［SMD=-1.45，95%CI（-1.88，-1.02），P＜0.001］，且存在显著异质性。因此，笔者采用随机效应模型，并根据药物剂型进行亚组分析，结果显示各亚组间存在差异，且糖浆干预相较颗粒干预更为有效［SMD= -2.16，95%CI（-2.65，-1.66），P＜0.001］。见图10。

图10 IFN-γ水平

2.4.9 TNF-α 水平 有4 项研究报告了TNF-α水平［11,13,16-17］，包括2 项小儿热速清颗粒和2 项小儿热速清糖浆干预研究。与对照组相比，小儿热速清治疗后的TNF-α 水平有显著改善［SMD=-6.23，95%CI（-9.43，-3.04），P＜0.01］，且存在显著异质性。因此，笔者采用随机效应模型，并根据药物剂型进行亚组分析，结果显示各亚组间无显著性差异，且糖浆干预相较于常规治疗差异无统计学意义（P=0.17）。见图11。

图11 TNF-α水平

2.4.10 IL-6 水平 有2 项研究报告了IL-6 水平［16-17］，包括1 项小儿热速清颗粒和1 项小儿热速清糖浆干预研究。与对照组相比，小儿热速清治疗后的IL-6 水平有显著改善［SMD=-1.27，95%CI（-2.31，-0.24），P＜0.05］，且存在显著异质性。因此，笔者采用随机效应模型，并根据药物剂型进行亚组分析，结果显示各亚组间存在显著性差异，且糖浆干预相较颗粒干预更为有效［SMD=-1.80，95%CI（-2.27，-1.33），P＜0.001］。见图12。

图12 IL-6水平

2.4.11 不良反应 有6 项研究报告了不良反应［8-9,12-14,17］，包括4 项小儿热速清颗粒、1 项小儿热速清糖浆和1 项小儿热速清口服液干预研究，主要的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻等。与对照组相比，小儿热速清治疗后不良反应发生率无显著性差异［RR=0.65，95%CI（0.41，1.02），P＞0.05］，且不存在显著异质性。因此，笔者采用固定效应模型，并根据药物剂型进行亚组分析，虽然各亚组间无异质性，但结果显示糖浆干预不良反应发生率更低［RR=0.27，95%CI（0.08，0.92），P＜0.05］。而颗粒与口服液干预出现的不良反应与对照组比较无显著性差异（P＞0.05）。见图13。

图13 不良反应

2.4.12 其他亚组分析 小儿热速清治疗流行性感冒患儿的年龄从1.0～8.5 岁不等，病程从12 h～7 d不等，疗程跨度为5～14 d。在不同年龄之间，退热时间、咽痛消失时间、咳嗽消失时间、病毒转阴时间、鼻塞消失时间、CRP、IFN-γ、TNF-α 及IL-6 均无差异。对于退热而言，病程≥2 d 使用小儿热速清效果更优（组间异质性：P＜0.001），且除退热时间外无指标在病程上存在差异。对于咽痛消失时间，使用10 d 的小儿热速清效果更优（组间异质性：P＜0.001）；对于IFN-γ，使用10 d 的小儿热速清疗效更佳（组间异质性：P=0.004）；对于IL-6，使用10 d 的小儿热速清可以达到最佳效果（组间异质性：P=0.002）；对于咳嗽消失时间，使用8 d 的小儿热速清效果更佳 （组间异质性：P=0.001）；对于CRP 及TNF-α，使用8 d的小儿热速清可以达到最佳效果（组间异质性：P＜0.001）。见表2。

表2 其他亚组分析

3 讨论

3.1 总结

笔者纳入了13 项研究，对11 项指标结果进行了系统评价和Meta 分析。笔者的研究结果表明，小儿热速清能有效改善儿童流行性感冒的症状，如缩短退热时间和咽痛消失、咳嗽消失、病毒转阴以及鼻塞消失时间，降低促炎因子（CRP、IFN-γ、TNF-α、IL-6）的产生。然而，所有结果的质量均“非常低”。

目前关于小儿热速清糖浆和口服液干预的研究较少，主要是以颗粒剂作为常用剂型。亚组分析结果显示，就不同剂型而言，小儿热速清治疗儿童流行性感冒均有效，且组间存在差异。就退热、咽痛消失、咳嗽消失、病毒转阴时间而言，小儿热速清糖浆剂比颗粒剂及口服液改善效果更好。就鼻塞消失时间而言，小儿热速清口服液比颗粒剂的改善效果更好。就降低促炎因子（CRP、IFN-γ、IL-6）产生而言，小儿热速清糖浆剂比颗粒剂改善效果更好。但在TNF-α 上，小儿热速清糖浆剂干预相较于对照组而言差异无统计学意义。就不良反应的发生而言，小儿热速清糖浆剂干预相较颗粒剂与口服液干预不良反应发生率更低。小儿热速清3 种剂型总体上比较，口服液体制剂在各类指标中比颗粒剂改善效果更好，其中糖浆剂效果最佳。由于存在异质性，其结果的可靠性有待验证。

3.2 小儿热速清不同剂型对治疗流行性感冒的影响

病毒侵袭机体后，刺激机体产生内源性致热源（炎症性渗出物），并作用于体温调节中枢使产热增加、散热减少而引起发热，故而发热是流感病毒感染机体后的主要症状［21］。研究发现，儿童感染流感病毒后，血清IL–6、IFN-γ 等水平显著升高［22］。这些炎性介质作用于血管内皮细胞，增加其渗透性，大量的炎性介质渗出作用于体温调节中枢，导致机体发热，使患者症状加重或死亡［23］。

在中国医药信息平台中，小儿热速清被归类为解表剂，其作用是“清热解毒、泻火利咽”。从现代医学的角度来看，小儿热速清更有可能是一种抗炎药和抗病毒药。小儿热速清中的柴胡皂苷、葛根素、黄芩苷等成分具有降低IL-6、TNF-α 水平的作用［24-26］，金银花多糖可以降低CRP 水平［27］，金银花绿原酸对甲型流感病毒H1N1 和H3N2 的神经氨酸酶具有抑制作用，可有效预防H1N1 和H3N2等流感病毒的传播［28］，大黄能降低体内IFN-γ 水平［29］。因此，推测小儿热速清可能是通过抗病毒与降低炎症因子的产生从而达到降温的效果，这也许可以解释小儿热速清的“清热解毒”作用。

从小儿热速清不同剂型作用效果不同的角度分析，颗粒剂中的药物首先要在胃肠道内溶出，溶出后的药物分子经生物膜渗透入血，进而运输到局部或全身进行治疗。其有效成分的体内溶出通常受到制备工艺、胃肠道内pH 等因素的影响，故药物吸收可能较差。中药口服液体制剂是从传统的中药汤剂转变而来，药物有效成分分散于溶剂中，具有显效迅速、生物利用度高的特点［30］。流行性感冒患儿易出现高热，所使用的药物需快速起效，液体制剂相对于颗粒剂而言能更快达到抗炎退热的效果。此外，小儿热速清所含中药复杂的化学成分导致其存在难掩的苦味［31］。对于儿童和老年人，药物的苦味是患者对中医处方依从性降低的常见原因，患者依从性差也会导致药物疗效降低［32］。糖浆剂是在药物制备过程中添加大量蔗糖从而掩盖其本身的不良气味，从而提高患儿对药物的依从性，达到更好的疗效。此外，糖浆剂的黏稠度大，易留于黏膜表面，药物可以停留在上呼吸道，达到靶向治疗的效果［33］。综上所述，小儿热速清糖浆剂可能是因其药物成分靶向吸收快、口感较好，故而达到较好的疗效。

3.3 研究的局限性及对后续研究的启示

本研究存在一定的局限性。首先，由于原始研究的数量有限，特别是在糖浆剂及口服液干预研究方面，因为文章的数量过少，笔者只能大概得出糖浆剂在大部分指标中的疗效最好。其次，所纳入的随机对照试验存在一定的偏倚风险。第三，纳入研究仅限于中国，研究样本量小。第四，各研究的诊断和疗效标准不一致，有的研究采用中医诊断标准，有的研究采用西医诊断标准，这可能会限制笔者研究得出的推论。第五，Meta 分析的部分结果存在较大的异质性。一些研究未报告患者的基线情况，如病程、流感类型和发热程度，这些因素可能影响最终结果和异质性。笔者希望进行更多的大型、设计良好、多中心、随机、安慰剂对照的双盲试验，以验证和探索小儿热速清治疗儿童流行性感冒的最佳剂型。

4 结论

根据笔者的研究结果，小儿热速清对于治疗儿童流行性感冒具有较好疗效。相对而言，3 种剂型中糖浆剂的作用效果最佳。对于病程≥2 d 仍然发热的患儿来说，使用小儿热速清可以达到更好效果。对于咽痛明显、IFN-γ 及IL-6 水平较高的患儿推荐使用10 d 的疗程；若咳嗽严重、CRP 与TNF-α 水平异常的患儿推荐使用8 d 的疗程。然而，此次纳入的研究样本量较小且质量不高。因此，需要大型、多中心的随机对照试验来验证笔者的研究结果。