铁死亡在肺纤维化中的研究进展

冯滢滢 李婷 董昭兴

[摘要] 肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF）是一类原因不明的慢性进行性间质性肺疾病，诊断困难，预后差。近期研究表明铁死亡作为一种铁依赖的新型细胞死亡方式，受抗氧化系统、铁稳态调节系统、多不饱和脂肪酸脂质合成系统的调控，在PF的进程中发挥重要作用。肺泡上皮细胞、成纤维细胞、炎性细胞、血管内皮细胞等在PF中发挥关键作用。笔者进一步发现铁死亡与PF之间的内在联系，为PF的诊断及治疗提供新思路。铁螯合剂、铁死亡抑制剂及亲脂性抗氧化剂等可靶向铁死亡减轻PF程度。本文对铁死亡的特点、调控机制及在PF中的作用和治疗前景进行综述。

[关键词] 肺纤维化；铁死亡；活性氧；脂质过氧化

[中图分类号] R563    [文献标识码] A     [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.03.024

肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF）是多因素导致的一组异质性的间质性肺疾病，以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质沉积、肺组织结构破坏为特征；其临床主要表现为呼吸困难和肺功能的不可逆下降，终末期常死于呼吸衰竭[1]。PF的发病机制复杂，氧化应激、自噬、炎症与细胞因子等为目前主要的发病机制[2]。吡非尼酮和尼达尼布作为目前临床效果最佳的抗纤维化药物，可延缓肺功能的下降速度，但无法停止肺功能的下降或逆转肺功能[3]。肺移植作为最有效的治疗手段，昂贵的价格限制了其临床应用[4]。了解PF的发病机制对疾病的早期诊断及治疗至关重要。铁死亡是铁依赖的脂质过氧化（lipid peroxidation，LPO）为特点的细胞死亡方式，在PF的进程中發挥重要作用[5-6]。特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者的支气管肺泡灌洗液和细胞中铁死亡相关基因的表达升高，证明铁死亡相关基因作为PF的生物学标志物在疾病诊断方面具有潜力[5]。研究表明铁死亡参与IPF、博来霉素所致的PF、百草枯所致的PF、矽肺、石棉肺、放射性PF等疾病的进展，这些疾病的纤维化进程可被铁螯合剂、铁死亡抑制剂及亲脂性抗氧化剂延缓[5]。本文对铁死亡的特点、调控机制及在PF中的作用和治疗前景作一综述。

1  铁死亡

1.1  铁死亡概述

铁死亡是一种不同于细胞凋亡、焦亡、自噬、坏死的新型的细胞死亡方式，以游离二价铁离子依赖的细胞膜多不饱和脂肪酸LPO为特点，Fe2+可通过芬顿反应直接催化过氧化氢（hydrogen peroxide，H2O2）为羟基自由基，促进细胞内活性氧（reactive oxygen species，ROS）聚集和LPO[7-8]。铁死亡的形态特点：细胞膜断裂和出泡；线粒体萎缩，双层膜密度增高，嵴减少；细胞核形态变化不明显，但缺乏染色质凝集[5-6]。相关研究表明铁死亡在器官损伤、神经退行性疾病、心血管疾病、炎症性疾病、肿瘤等疾病中发挥重要作用，已成为一个有前景的治疗靶点[3]。

1.2  铁死亡调控机制

1.2.1  抗氧化系统  SLC7A11-还原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）-谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）轴构成防御铁死亡的主要细胞系统（图1）。GPX4将脂质过氧化物解毒为对应的醇，在防御铁死亡中发挥重要作用[6-7]。GSH是GPX4的辅因子，由甘氨酸、谷氨酸和半胱氨酸在谷氨酰半胱氨酸连接酶（glutamate cysteine ligase，GCL）和谷胱甘肽合成酶（glutathione synthetase，GSS）的作用下合成，其中半胱氨酸是限速前体[8-9]。胱氨酸/谷氨酸反向转运体（the cystine/glutamate antiporter system，System Xc-）由轻链亚基SLC7A11和重链亚基SLC3A2组成[6， 9]。细胞可通过SLC7A11摄取胱氨酸，进而在细胞内转化成半胱氨酸[6]。除System Xc-介导的胱氨酸转运外，细胞还通过转硫途径（sulphur-transfer pathway）产生半胱氨酸[6， 9]。ATF3、P53、BAP1、自噬效应蛋白beclin1等可抑制SLC7A11的表达，从而减少胱氨酸

的摄取，促进铁死亡[9-12]。相反，ATF4与SLC7A11的启动子结合，激活其表达，从而抑制铁死亡[9]。核因子E2相关因子2（nuclear factor-E2-related factor 2，Nrf2）是调控氧化应激及铁死亡的重要的转录因子。在氧化应激状态下，Nrf2与Kelch样ECH关联蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）解离后易位至细胞核，与抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）结合，发挥抗氧化及抑制铁死亡的作用；Nrf2的靶基因包括SLC7A11、GPX4、GCL和GSS[5， 9]。

NADPH-FSP1-CoQ10 H2为另一个铁死亡防御系统。铁死亡抑制蛋白1（ferroptosis-suppressor- protein 1，FSP1）位于质膜上，作为氧化还原酶发挥作用，通过消耗还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH），将泛醌（coenzyme Q10，CoQ10）还原为泛醇（coenzyme Q10 H2，CoQ10 H2），CoQ10 H2通过捕捉亲脂性氧自由基从而抑制铁死亡[8， 13]。

DHODH-CoQ10 H2系统是铁死亡的线粒体局部防御系统。二氢乳清酸脱氢酶（dihydroorotate dehydrogenase，DHODH）是线粒体内膜中的黄素依赖性酶，催化嘧啶核苷酸合成的第4步反应，可将二氢乳清酸（dihydroorotate，DHO）氧化为乳清酸（orotic acid，OA），将CoQ10还原为CoQ10 H2。CoQ10 H2是一种自由基捕获型抗氧化剂，可抑制线粒体中的LPO。因此，DHODH通过促进线粒体内膜中CoQ10 H2的产生来抑制线粒体铁死亡[9]。

GCH1-BH4系统可通过清除细胞或线粒体内自由基抑制LPO和铁死亡。四氢生物喋呤（tetrahydrobiopterin，BH4）是一种有效的自由基捕获抗氧化剂，可单独或与维生素E协同发挥作用，防止脂质膜被氧化。鸟苷三磷酸环水解酶1（GTP cyclohydrolase 1，GCH1）是GTP合成BH4途径中的起始酶及限速酶[7-9]。

1.2.2  铁稳态调节系统  铁死亡与铁过载有关，膜蛋白转铁蛋白受体（transferrin receptor，TFR）可识别转铁蛋白（transferrin，TF），将TF及Fe3+的复合体转入细胞内[3]。复合体与溶酶体融合后，在质膜中的前列腺六次跨膜上皮抗原3（six-transmembrane epithelial antigen of prostate 3，STEAP3）的作用下，Fe3+被还原为Fe2+，并通过二价金属转运蛋白1（divalent metal transporter 1，DMT1）释放到细胞质中，进入不稳定铁池（labile iron pool，LIP）[8]。铁蛋白由铁蛋白重链（ferritin H，FTH）和铁蛋白轻链（ferritin L1，FTL1）组成，可结合和储存细胞内的游離铁，从而降低铁死亡的风险[3]。细胞膜上铁泵蛋白（ferroportin，FPN/SLC40A1）将Fe2+运出细胞来减少细胞内的Fe2+[8]。去铁胺（deferoxamine，DFO）、地拉罗司、去铁酮（deferiprone，DFP）等铁螯合剂通过降低细胞内铁含量逆转铁死亡[3， 5]。

1.2.3  LPO聚集  LPO集聚是铁死亡的核心，脂质代谢组学分析提示在铁死亡进程中细胞膜磷脂、胆固醇脂中的多不饱和脂肪酸链中的二烯丙基最易发生氧化，且带有多不饱和脂肪酸的脂质受乙酰辅酶A合成酶长链家族4（acetyl coenzyme a synthetase long chain family 4，ACSL4）、溶血卵磷脂酰基转移酶3 （lysophosphatidylcholine acyltransferase 3，LPCAT3）、脂氧合酶（lipoxygenase，LOX）3种合成酶的调控。研究显示，抑制或沉默ACSL4、LPCAT3、LOX合成酶基因的表达可抑制铁死亡的发生[8-9， 14]。质膜上持续的氧化反应产生的脂质过氧化物，被分解为4-羟基-2-壬烯醛（4-Hydroxy-2-Nonenal，4-HNE）或丙二醛（malondialdehyde，MDA）最终造成质膜结构的破坏，导致细胞死亡[9]。

2  铁死亡和PF

研究发现，PF最主要的致病机制是肺泡上皮细胞反复持续性的微损伤及损伤修复失调，其主要的病理特征为肺泡上皮细胞损伤、上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）、炎性细胞渗出浸润、成纤维细胞增殖、成纤维细胞向肌成纤维细胞转化、细胞外基质沉积，最终导致肺组织结构破坏及肺功能下降[1-3， 6]。因此研究肺泡上皮细胞、成纤维细胞、炎性细胞等PF中发挥作用的关键细胞，有助于发现铁死亡与PF之间的内在联系。

2.1  PF进程中的关键细胞

2.1.1  铁死亡与肺泡上皮细胞   肺泡上皮细胞的慢性损伤主要发生在纤维化过程中的早期炎症反应期，被认为是IPF异常损伤-修复反应的早期关键驱动因素[2-3， 6]。

研究发现，与对照组相比，博来霉素（bleomycin，BLM）或脂多糖作用后的BEAS-2B细胞（人肺上皮细胞）内的铁死亡标志物ROS、脂质活性氧（lipid reactive oxygen species，lipid ROS）和Fe2+增多，铁死亡抑制剂（ferrostatin-1，Fer-1）或DFO均可抑制BLM诱导的BEAS-2B细胞中Fe2+的积累，并能部分阻止BLM引起的细胞死亡，提示铁死亡参与了BLM诱导的PF过程[3]。Cheng等[15]发现BLM诱导的PF小鼠的肺组织中总铁含量升高、铁染色阳性细胞数量增多、死亡细胞数量增多、表面活性蛋白C（surfactant protein C，SP-C）的丰度降低，且在透射电镜下发现BLM诱导的肺组织中Ⅱ型肺泡上皮细胞含有皱缩、膜密度增加的线粒体，证明肺组织中铁沉积通过诱导Ⅱ型肺泡上皮细胞的铁死亡从而促进PF；而上述改变均可通过DFO的作用而减弱。

Cheng等[15]进一步进行体外细胞实验发现，BLM作用后的MLE-12细胞（小鼠肺上皮细胞）通过增加TFR和DMT1的表达，降低FPN表达，影响细胞的铁代谢和稳态，促进细胞内铁沉积；进而促进细胞及线粒体内ROS产生，最终导致线粒体膜电位异常及细胞铁死亡；加入DFO同样可减弱上述改变。组蛋白甲基转移酶SET结构域分叉1（SET domain bifurcated 1，SETDB1）通过使组蛋白H3赖氨酸9（histone H3 lysine 9，H3K9）甲基化导致促EMT相关的转录因子Snai1表达沉默[16]。敲除SETDB1可显著增强转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）诱导的肺泡上皮细胞的EMT、Fe2+的产生和LPO，导致铁死亡[16]。这揭示了在PF过程中EMT与铁死亡的关联。Yue等[17]研究环境浓度的PM2.5对已有PF疾病模型的纤维化进展的影响，在预先用TGF-β构建的体外PF肺泡上皮细胞模型中，PM2.5通过使血红素加氧酶（heme oxygenase1，HO-1）过度活化引起含铁血红素蛋白的降解，增加了有害细胞内的ROS和Fe2+水平，从而促进肺泡上皮细胞EMT及铁死亡。铁自噬是降解铁蛋白并释放铁的过程，是铁死亡的上游途径[5]。AMPK-ULK1触发的自噬的激活和核受体共激活因子4（nuclear receptor coactivator 4，NCOA4）介导的铁自噬参与了PM2.5诱导的纤维化疾病的进展[17]。

2.1.2  铁死亡与肺成纤维细胞  PF晚期，肺成纤维细胞大量增殖，并向肌成纤维细胞分化，合成大量细胞外基质（extracellular matrix，ECM）。因此，肺成纤维细胞是PF形成过程中的关键细胞[2， 6]。研究显示，外源性给予人肺成纤维细胞的水溶性铁盐柠檬酸铁铵可促进细胞增殖，增强ECM相关基因的表达，导致IPF的发生[18]。在纤维化期的启动过程中，上皮细胞损伤和炎症反应的激活促进了主要的促纤维化细胞因子TGF-β的产生。该因子在成纤维细胞向肌成纤维细胞分化的过程中起关键作用，并诱导胶原蛋白分泌，导致肺弹性丧失和呼吸功能受损[2， 19]。研究表明TGF-β是细胞内不稳定Fe2+积累的正向调节因子，Fe2+的积累促进了PF进程中成纤维细胞的激活[19]。在TGF-β的刺激下，成纖维细胞转录辅激活因子TAZ的表达上调，并转位至细胞核内，与转录因子TEAD家族结合，促进TFR基因的转录，导致细胞内不稳定铁积累，促进细胞铁死亡及成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化[3， 19]。Yang等[20]在体外HFL1细胞实验中证实LncRNA ZFAS1作为一种竞争性内源性RNA（competing endogenous RNAs，ceRNA），通过竞争性结合miR-150-5P，阻碍miR-150-5P结合至SLC38A1的mRNA的3′末端非翻译区（3′ untranslated regions，3’UTR），促进谷氨酰胺转运蛋白SLC38A1的表达；从而增强纤维化进程中TGF-β对细胞炎性细胞因子分泌、LPO、成纤维细胞-肌纤维细胞转化及细胞铁死亡的促进作用。

2.1.3  铁死亡与肺巨噬细胞  分化产生的不同表型的巨噬细胞及其分泌的不同细胞因子在PF发展进程中起促进或抑制作用[21]。

巨噬细胞是吸收和清除SiO2的主要免疫细胞，在矽肺的纤维化发展进程中起关键作用[21]。相比于对照组，SiO2处理组RAW264.7细胞（小鼠巨噬细胞）中Fe2+、ROS、MDA浓度升高，GSH/氧化型谷胱甘肽（glutathione，GSSG）比值降低，GPX4、SLC7A11表达下降，细胞死亡数升高，表明SiO2促进巨噬细胞的铁死亡[22]。体外RAW264.7细胞和小鼠淋巴成纤维（mouse lymphatic fibroblasts，MLF）细胞共培养体系进一步证实了Fer-1可能通过抑制SiO2处理的RAW264.7细胞分泌促纤维化细胞因子，从而抑制MLF细胞向肌成纤维细胞的激活及基质金属蛋白-9（matrix metalloprotein-9，MMP-9）和胶原蛋白-1（collagen-1，Col-1）的分泌[22]。马佳等[23]在体外的细胞实验中证实SiO2激活小鼠肺巨噬细胞中Wnt5a、p-NF-κB p65、TLR4等炎症相关信号，释放白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎症因子；并且进一步证实Wnt5a信号可下调GPX4的表达，对SiO2诱导的铁死亡有正向调控作用，但具体作用机制有待阐明。M2型巨噬细胞在纤维化进程中发挥重要作用，Ali等[18]证实DFO可减少BLM诱导的PF模型中具有M2型的TFR1+巨噬细胞数量，从而发挥其减轻PF的作用。

2.1.4  铁死亡与肺毛细血管内皮细胞  血管内皮细胞可分泌多种信号分子，其中肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）作为一种多功能因子，通过不同的下游途径可促进血管生成、调节炎症、抑制纤维化、抑制细胞凋亡和激活组织再生[24]。

研究证实HGF通过干扰TGF-β1信号传导从而抑制肺组织中Col-1和α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）的表达，促进肌成纤维细胞凋亡及ECM的降解，从而缓解小鼠PF[25]。Bao等[26]证实携带HGF目的基因的AAV9腺相关病毒（AAV9-HGF）可靶向肺毛细血管，通过使其表达促修复因子HGF，重塑肺毛细血管功能，最终减轻矽肺纤维化。AAV9-HGF与TGF-β/Smad通路的选择性抑制剂SB431542联合治疗矽肺纤维化的效果优于单独AAV9-HGF或SB431542治疗，联合治疗组与单独治疗组相比，小鼠肺铁死亡指标Fe2+、MDA浓度、p53、SLC7A11、TFR进一步降低，GPX4进一步升高，铁死亡抑制程度更高[26]。

2.2  靶向铁死亡治疗PF

放射性肺损伤小鼠肺组织GPX4水平明显低于对照组，而铁死亡抑制剂利普司他汀-1（liproxstatin-1）可显著提高放射处理组小鼠肺组织GPX4水平，且通过激活Nrf2促进抗氧化酶HO-1和醌氧化还原酶1（quinone oxidoreductase 1，NQO1）的表达，降低肺ROS水平和PF水平[27]。在放射性肺损伤小鼠模型中，气管内给予生物工程纳米反应器SOD@ARA290-HBc可改善急性放射性肺炎和PF[28]。SOD@ARA290-HBc通过抑制辐射诱导的肺泡上皮细胞的氧化应激、炎症、凋亡、铁死亡及调节巨噬细胞表型，发挥其保护作用[28]。二氢槲皮素（dihydroquercetin，DHQ）是一种黄酮类化合物，具有抗炎、抗氧化、抗癌等生物活性[29]。DHQ通过减少铁和脂质过氧化物的积累，增加GSH和GPX4等抗氧化物质的水平，从而抑制活化的人支气管上皮细胞（human bronchial epithelial cells，HBE）铁死亡[29]。DHQ通过下调微管相关蛋白1A/1B轻链3的表达，上调FTH1和NCOA4的表达，从而抑制铁自噬，最终抑制HBE铁死亡及改善SiO2所致的PF[29]。急性呼吸窘迫综合征和PF是百草枯中毒最常见的死亡原因，已有研究证实维生素E、DFO、ACSL4抑制剂、Fer-1等多种药物对百草枯解毒的疗效，这些药物也是铁死亡的抑制剂[30]。Song等[30]发现雷公藤不仅抑制百草枯诱导的急性炎症反应，而且通过Nrf2/HO-1通路抑制铁死亡，从而在PF进程中发挥保护作用。在AAV9-HGF与TGF-β/Smad抑制剂SB431542的联合应用下，血管内皮细胞通过表达促修复因子HGF及调控铁死亡，重塑肺毛细血管功能，最终减轻矽肺纤维化[26]。

3  總结

越来越多的研究证实铁死亡参与了PF的过程，铁死亡相关通路的靶向抑制剂、抗氧化剂、组装有抗氧化物质的纳米材料、AAV基因治疗等通过抑制PF进程中关键细胞的铁死亡为治疗纤维化提供新的策略。未来需要进一步探究铁死亡相关靶点及通路，通过生物修饰设计出具有更高载药效率的先进纳米材料，设计出高靶向特异性、高转染效率的基因载体工具，从而为PF的预防、诊断及治疗提供帮助。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–09–29）

（修回日期：2024–01–10）