慢性血栓栓塞性肺动脉高压危险因素研究进展

顾书君 王馨雨 温敬利 张藜夕 李伟 齐栩

慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)是慢性纤维机化血栓阻塞肺动脉并继发微血管病变导致进行性肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)和右心功能不全的一种疾病。CTEPH是WHO第四大类PH的主要病因,为急性肺血栓栓塞(acute pulmonary thromboembolism,APTE)的少见严重并发症。确定CTEPH关键危险因素是精准识别高危人群进行早期诊断的关键。本文主要目的是全面了解当前有关CTEPH危险因素的信息,包括患者特异性因素、APTE特征相关因素和治疗相关因素,以利于指导临床早期快速识别CTEPH高危人群以及时启动规范化管理治疗,改善患者长期预后。

一、患者特异性因素

1. 年龄

高龄是CTEPH的独立危险因素。年龄>65岁与残余肺血管阻塞(residual pulmonary vascular obstruction,RPVO)相关[1, 2]。衰老导致多种细胞应激反应途径的失败,在PH中,血管衰老直接促进肺血管损伤和重构,增加肺血管压力。衰老细胞通过衰老相关分泌表型促进血管炎症发生和血栓形成,最终导致慢性呼吸系统疾病特别是肺血管疾病的发生[3]。

2. 性别

CTEPH患病率的性别差异在既往研究中存在不一致的结果。在国际多中心研究及欧洲的注册研究中没有发现CTEPH中患病率的性别差异,而某些研究则显示女性的较高占比,例如德国Giessen研究为56%,西班牙REHAP研究为60%[4]。激素环境的时间变化可能会影响整个生命周期的疾病风险和严重程度。国内一项研究显示,APTE患者的复发风险在86个月内男性低于女性,随着随访期延长,复发风险男性逐渐高于女性,在随访第3-120个月之间,性别和APTE的复发呈现明显的独立相关性[5]。总体上,女性的CTEPH疾病易感性增加,但在疾病进展中可能发挥保护作用而使其具有更高的生存率。

3. 体重指数

肥胖,即体重指数(body mass index,BMI)≥30kg/m2使CTEPH风险增加。国内一项Meta分析显示一般性肥胖较正常体重的VTE患者复发性VTE风险增加44%[6]。合并高脂血症的CTEPH患者在诊断时具有更高的肺动脉压力,可能与高脂血症引起纤维蛋白溶解受损而促进纤维化血栓形成有关[7]。此外,在BMI>30kg/m2的健康受试者中,5%患有中重度肺动脉高压,肥胖患者体内瘦素和脂肪素水平升高导致内皮功能障碍而参与肺动脉高压的发病[8]。目前缺乏证据证明减肥能降低CTEPH的发病风险。

4. 抗磷脂综合征

抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome,APS)是CTEPH最相关的获得性易栓症之一。抗磷脂抗体(antiphospholipid antibodies,APL)是复发性PTE的重要危险因素,并可能导致CTEPH的发展。荟萃分析显示CTEPH患者APL抗体阳性率为12.06%[9]。APS患者中CTEPH患病率为3.8%,原发性APS、既往PTE、复发性VTE、血小板减少症和特异性APL可预测APS患者CTEPH风险[10]。与未合并CTEPH的APS患者相比,合并CTEPH的APS患者灾难性APS病史更多见[10]。而与未合并APS的CTEPH患者相比,合并APS的CTEPH患者更年轻,PTE病史多见,容易合并自身免疫性疾病,肺动脉病变更近端,血流动力学损害更小[11]。简而言之,APS-CTEPH患者是一组独特疾病群体,对所有年龄小于50岁的APTE患者进行APL检测是合理的,且当患者合并自身免疫性疾病时,检查应强制进行,这对APTE患者启动终身抗凝治疗至关重要。

5. 遗传危险因素

关于CTEPH的遗传和分子特征的信息十分有限。纤维蛋白原Aα链Thr312Ala等位基因多态性导致纤溶抵抗增加CTEPH风险,并与特定基因型相关,Thr/Thr和Thr/Ala基因型表现为类似的正常纤溶,Ala/Ala基因型则表现出更高的抗纤溶水平[12]。Miao等人[13]使用基因芯片阵列和单细胞RNA-seq技术分析5例CTEPH患者的肺动脉内膜切除组织和对照肺动脉样本,鉴定了11种细胞类型的高表达基因,发现TP53、ICAM1、APP、ITMYC和ZYX在不同细胞类型的PPI网络中具有最高程度的连接,提示它们可能在CTEPH的进展中发挥重要作用。此外,BMPR2、差异基因、microRNA和转录因子FoxO1的突变被发现与CTEPH发展相关[14]。目前尚需更大样本量和独立验证来确认从少数患者分析中获得的结果,并进一步考虑临床严重程度与生物标记物丰度水平之间的相关性。

6. 获得性危险因素

恶性肿瘤、脾切除术、脑室心房分流术、慢性炎症性疾病、甲状腺功能减退和非O型血等临床情况被确定为潜在的CTEPH危险因素,但既往研究多为CTEPH与动脉性肺动脉高压患者的病例对照或回顾性病例系列,而CTEPH与APTE患者的病例对照少见。最近,Dodson等人[15]比较91例CTEPH患者和157例匹配的APTE患者发现,恶性肿瘤、脾切除术、甲状腺激素替代治疗、非O型血、炎症性肠病或骨髓炎并不增加CTEPH的风险。提示先前研究中被确定为潜在CTEPH危险因素的疾病情况可能导致VTE风险增加而与CTEPH相关。

临床合并症与CTEPH风险增加相关。研究表明Charlson共病指数≥5分的VTE患者PH风险较0分的增加2.5倍,其中心力衰竭、慢性肺病具有强相关性[16]。另外,PH可导致室间隔移位压迫损害左室舒张功能,肺静脉回流减少进一步降低左室前负荷。研究表明至少11%的CTEPH患者诊断时左心室充盈压升高,并与更差的预后相关[17]。慢性肺病是APTE患者持续肺血管阻塞的独立预测因子,低氧环境影响血管重构和血管收缩而促进PH发生发展[18]。最后,PTE在COVID-19患者中累积发病率达21%,而共病(高血压、糖尿病、肾功能衰竭)增加COVID-19感染相关性PTE患者持续性PH风险[19]。

二、APTE特征相关因素

1. 症状性肺栓塞与偶发性肺栓塞

症状性肺栓塞(symptomatic pulmonary embolism,SPE)患者是APTE后CTEPH的主要研究人群,SPE的严重程度将影响CTEPH的发生。偶发性肺栓塞(incidental pulmonary embolism,IPE)最常在为评估急性肺疾病和癌症分期而进行的CT扫描中被发现,其栓塞负荷往往低于SPE,但与更高的死亡率和大出血发生率有关[20]。SPE和IPE在癌症和非癌症患者中的VTE复发率相似[20]。在首诊的亚节段肺栓塞(subsegmental pulmonary embolism,SSPE)患者队列中,SPE和IPE患者在抗凝治疗期间或治疗终止后的SPE复发率相似[21]。总体上,SPE较IPE患者CTEPH累积发生率更高[22],可能与前者更频繁的诊断检查有关。

2. 近端肺栓塞与远端肺栓塞

近端肺栓塞是指肺动脉主干、叶和段水平的肺动脉血栓栓塞。远端肺栓塞指直径2-3mm的亚节段及以下肺动脉血栓栓塞。CTEPH患者近端肺动脉受累更频繁,但血栓定位与CTEPH风险之间的相关性在不同的研究中缺乏一致性[23-25]。调查显示临床医师更愿意为近端肺栓塞患者使用抗凝治疗。针对非肿瘤SSPE患者缺乏使用抗凝治疗的充分证据,致死性出血率和致死性PTE复发率在不同研究中具有矛盾的结果。此外,研究发现外周肺动脉的血栓溶解速度较中心肺动脉更快[26],可能导致近端血栓持续存在。目前,肺动脉血栓位置与CTEPH发生的相关性有待进一步的探索。

3. 复发性肺栓塞与无端肺栓塞

复发性PTE可导致反复或持续的临床症状和血流动力学进行性恶化促进CTEPH的发生[22]。研究表明复发性PTE不仅是CTEPH发生的危险因素,还是WHO-FC III级CTEPH的危险因素[27]。无端PTE或称特发性PTE与较高的CTEPH风险显著相关[28, 29]。复发性PTE和无端PTE可能代表一种特定的血栓前表型促进CTEPH的发生发展。

4. 血栓负荷与肺血管阻塞程度

APTE患者基线时高血栓负荷是CTEPH的重要预测因素[30]。Picart等人[1]研究发现APTE患者初始肺血管阻塞≥20%是3个月后RPVO≥5%的独立危险因素。在PADIS研究中,首次无端PTE患者肺血管阻塞>45%与CTEPH风险增加有关,风险比(hazard ratio,HR)为33.00[31]。Han等人[32]研究了肺灌注检测评分(pulmonary perfusion detect score,PPDs)和CT肺动脉阻塞指数(pulmonary artery obstruction index,PAOI)对CTEPH的预测价值,ROC分析显示PPDs和CT PAOI的AUC分别为0.957和0.895,预测CTEPH的临界值分别为20.50%和17.50%。在另一项研究中使用23.75%作为PAOI临界值来预测APTE患者3个月时慢性血栓栓塞的敏感度和特异度分别为93%和69%[33]。此外,闭塞性血栓与CTEPH风险增加相关[34]。

5. 残余肺血管阻塞

RPVO或慢性肺血栓栓塞(chronic pulmonary thromboembolism,CPTE)是指APTE患者接受有效抗凝至少3个月后残留纤维化血栓持续存在。RPVO与复发性PTE以及由复发性VTE和/或CTEPH组成的联合终点相关[35, 36]。在SCOPE研究中,50.1%的PTE患者在接受常规抗凝治疗6个月时肺灌注扫描显示RPVO。Fauché等人[2]发现6个月时RPVO>14%与CTEPH显著相关,HR=63.90。Liu等人[37]提出一个基于CTPA图像的新参数:S-d(残余节段肺动脉直径之和)与MPA(d)(主肺动脉直径)的比值[S-d/MPA(d)],通过CPTE和非CPTE患者的病例对照发现S-d/MPA(d)≥1.97是APTE后血栓持续存在的独立危险因素。RPVO促进血栓后综合征的进展并增加复发性PTE和CTEPH风险。因此,建立APTE患者早期治疗后或出院前的基线特征对评估远期预后具有重要参考价值。

6. 肺动脉原位血栓形成

肺动脉原位血栓形成(in situ pulmonary arterial thrombosis, ISPAT)是指外周静脉系统没有血栓形成的情况下,肺动脉系统的新生血栓形成,其发病机制主要为肺部局部因素,包括肺血管内皮功能障碍,缺氧和炎症。Fletcher-Sanfeliu等人[38]通过比较合并和未合并DVT的PTE患者,发现DVT阴性的PTE患者以节段性和亚节段性肺动脉受累多见,多变量分析显示女性、COPD和呼吸道感染是ISPAT的独立危险因素[38]。胸部创伤患者由于肺泡毛细血管和血气屏障破坏诱导缺氧性血管收缩,大量炎症细胞浸润并释放炎症介质,两者协同引起内皮细胞功能障碍而抑制纤溶和血管再生,增加血栓形成风险。COVID-19肺部感染患者肺血管系统的广泛微血栓形成常见,潜在的致病机制为肾素-血管紧张素-醛固酮系统的失调激活炎症细胞和内皮细胞并诱发细胞因子风暴,损伤肺泡和肺血管内皮细胞,导致内皮细胞向促炎和促血栓形成表型转化,炎症和低氧血症可能进一步放大血管内皮反应并增加血栓形成风险[39]。此外,其他如肺部分切除术、放射治疗、白塞病、严重的PH均可促进ISPAT,但其在CTEPH中的作用有待进一步研究确认,区分CTEPH与慢性PH引起的ISPAT对指导并制定个体化治疗方案至关重要。

7. 右心室功能障碍

短期和长期右心室扩张、肥大和肺动脉压力升高增加CTEPH的发生率[40]。研究表明,APTE患者基线肺动脉收缩压(systolic pulmonary arterial pressure,sPAP)>50mmHg是CTEPH的显著预测因子[22, 41]。基线sPAP>56mmHg和6个月时sPAP>34mmHg使CTEPH风险增加,HR分别为12.50和17.2[2, 31]。类似的结果在其他研究中得到复制[26, 42]。

右心室功能是CTEPH患者生存和生活质量的最重要决定因素。在PEITHO试验的事后分析中,6个月时超声心动图参数的恢复不完全与长期随访中CTEPH或PTE后功能受限的发生相关[43]。在APTE诊断及治疗3-6个月后对持续性胸部症状或功能受限患者行动态超声心动图检查以确定肺动脉高压的可能性是CTEPH首选的诊断方式,因其具有良好的临床可及性并提供大量有价值信息。

三、APTE治疗相关因素

1. APTE抗凝治疗

延迟治疗导致血栓重塑并增加血栓溶解难度,促进CTEPH发生。国内一项研究发现,在首诊PTE患者队列中,9.4%的CTEPH患者来自急性PTE,90.6%来自亚急性和慢性PTE,从症状到PTE治疗时间≥1个月是CTEPH的危险因素[24]。另一项研究表明从症状到PTE治疗时间>7天促进CTEPH发展[30]。Bokan等人[44]比较服用华法林和直接口服抗凝剂(direct oral anticoagulant,DOAC)抗凝治疗的APTE患者发现,两者对CTEPH严重程度的任何参数都没有统计学上的显著影响,提示长期抗凝治疗类型与CTEPH发生发展无相关性。但非推荐剂量的DOAC治疗与PTE患者6个月CTEPH发生有关,可能与这类患者本身高龄、合并冠心病、肾功能不全等不良临床状况相关[45]。

2. APTE溶栓治疗

溶栓(或取栓)治疗能否降低CTEPH发病率目前尚不清楚。在PEITHO试验中,随机接受替奈替普酶和安慰剂治疗的APTE患者6个月内CTEPH发生率没有差异,溶栓治疗并不减少这些患者的残余呼吸困难和右心室功能障碍[46]。Reber等人[47]研究超声加速溶栓(ultrasound accelerated thrombolysis,USAT)早期血栓溶解对次大面积PTE后PH的影响,四分之一的患者尽管血栓负担减少70%以上,但平均肺动脉压(mean pulmonary arterial pressure,mPAP)没有改善,提示已有的CTEPH、其他原因的PH或血管收缩导致肺动脉高压。

3. 下腔静脉滤器置入

目前的研究未发现下腔静脉滤器置入与CTEPH的相关性[48, 49]。一方面,接受滤器置入的VTE患者往往存在抗凝禁忌,延迟治疗或严重的临床状况导致患者早期预后不良。另一方面,VTE患者常常在介入治疗期间偶然发现PTE,其肺动脉血栓负荷较小,血流动力学通常稳定,提示CTEPH发生的较低风险。目前还需要更多大规模数据来评估VTE患者接受下腔静脉滤器置入对远期CTEPH发生的风险获益。

四、总结与展望

CTEPH是APTE患者最严重的远期并发症,具有明确的诊断标准,但早期诊断充满挑战,其预后与早期正确诊断和及时规范化治疗管理有关。确立疾病危险因素和进一步建立疾病预测模型,识别并监测CTEPH易患人群及其高危因素并进行针对性延续性护理管理,达到降低CTEPH发生率的目标,对于提高患者生活质量,改善预后,减轻疾病负担具有重要意义。