呼吸性肌少症的研究进展

乔晓笑 王银萍 王露佳 韩婷 闫楹楹

当前,我国已进入老龄化社会,60岁以上人口为2.6亿,占总人口的18.7%[1],老年人的健康问题成为社会关注重点。肌少症(sarcopenia)作为一种老年性疾病受到越来越多的关注。肌少症常涉及呼吸肌在内的全身骨骼肌,而骨骼肌功能障碍也是呼吸系统疾病常见的伴随症状。呼吸肌作为机体重要的骨骼肌,其发生的肌纤维萎缩和虚弱的状况被称为呼吸性肌少症(Respiratory sarcopenia)[2]。呼吸性肌少症可引起呼吸肌功能障碍和活动受限,使通气储备减少、呼吸困难、运动不耐受等,进而使疾病预后恶化。因此,呼吸性肌少症成为一个重要的健康问题。但国内还未对呼吸性肌少症进行研究,以期通过本文引起国内学者对呼吸性肌少症的认识和重视。

一、相关定义

1. 肌少症

肌少症最早于1989年由Rosenberg提出,此后欧洲肌少症工作组(EWGSOP)[3]、亚洲肌少症工作组(AWGS)[4]等工作组相继发布并更新肌少症的定义及诊断标准。肌少症是一种与增龄相关的肌肉质量、肌肉力量和/或躯体功能下降的老年综合征[3, 4],可引起机体功能障碍,增加老年人跌倒、失能和死亡的风险。根据病因,可将肌少症分为原发性肌少症和继发性肌少症,原发性肌少症主要与增龄相关,继发性肌少症与活动量下降、营养不良、炎症、急慢性疾病等相关。肌少症常继发于呼吸系统疾病,累及膈肌、肋间内肌、肋间外肌等呼吸肌,可引起呼吸性肌少症[2]。

2. 呼吸性肌少症

2013年Greising等在衰老动物模型中发现膈肌肌少症(Diaphragm muscle sarcopenia),证明肌少症也存在于膈肌中[5]。2019年日本学者Kera等首次使用术语“呼吸性肌少症”并使用呼气峰流速(peak expiratory flow rate, PEFR)对其进行定义,采用低于平均值1个标准差的PEFR值(男性为4.40L/s,女性为3.21L/s)作为诊断的临界值[6]。此后,2021年日本康复医学协会(Japanese Association of Rehabilitation Nutrition ,JARN)将呼吸性肌少症定义为患有全身肌少症的情况下,存在呼吸肌肌力、呼吸肌质量和/或呼吸功能下降的症状[2],2022年日本呼吸保健与康复协会等四个专业协会对JARN的呼吸性肌少症定义进行补充[7]。Kera定义中PEFR因受气流阻塞的影响不能作为慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、哮喘等疾病的呼吸性肌少症的衡量标准。而JARN定义为使用最大吸气压(MIP)及最大呼气压(MEP)、用力肺活量(FVC)等评估呼吸性肌少症更适用于气道阻塞性疾病。除此之外,Kera定义中不包含骨骼肌质量减少,可能不符合原始肌少症的定义。因此两种定义都提供了呼吸性肌少症的合适定义[8]。至此,呼吸性肌少症作为一种新的肌少症概念被提出。

二、流行病学

由于呼吸性肌少症作为一个新的概念,目前缺乏统一的诊断标准,只有部分研究小范围调查呼吸性肌少症的发生率。

Kera等对681名社区老年人使用PEFR进行呼吸性肌少症的测量,结果显示呼吸性肌少症患病率为19.7%[6]。一项在社区老年人中比较Kera定义和JARN定义的呼吸性肌少症患病率差异的研究中,Kera定义中呼吸性肌少症患病率为16.4%,而JARN定义中呼吸性肌少症患病率为3.8%,其差异原因为Kera定义敏感性高于JARN定义,且只涉及PEFR这一指标[8]。Morisawa等将呼吸性肌少症定义为同时存在肌少症和呼吸肌无力,结果表明,社区老年人中呼吸性肌少症患病率为12%[9]。目前国内缺乏呼吸性肌少症的流行病学调查研究,由于我国慢性呼吸道疾病的疾病负担较重[10],并且老年人口较多,可以推断呼吸性肌少症的患病人数也将在较高水平。

三、相关因素

1. 增龄

随着年龄的增长,呼吸功能逐渐减退,呼吸道感染和呼吸系统并发症的发生风险增加,而呼吸性肌少症可能是这些风险增加的原因之一[2]。膈肌作为机体最重要的呼吸肌,同样受到衰老的影响。膈肌肌力下降会导致膈肌的非通气行为(如咳嗽、打喷嚏等)能力受损,使肺炎和呼吸道感染的风险显著增加[7]。跨膈压(transdiaphragmatic pressure,Pdi)是直接反应膈肌肌力的有效指标[11]。通过比较健康老年人和年轻人的跨膈压发现,老年人的跨膈压明显低于年轻人约20%～40%,整体呼吸肌肌力下降30%[12]。Greising等研究表明,膈肌肌纤维随年龄的增长会出现Ⅱx型和/或Ⅱb型的选择性萎缩,老年小鼠IIx型和(或)IIb膈肌纤维的横截面积比年轻小鼠减少了27%[5],此外膈肌运动神经元也受到的衰老的影响而减少,使膈肌萎缩加快[13]。因此,随着年龄的增长,以膈肌为主的呼吸肌肌力和肌纤维横截面积呈下降趋势,从而发生呼吸性肌少症,直接影响机体的正常呼吸运动和生存质量。

2. 肌少症

呼吸肌的质量、肌力与躯体的肌肉质量、肌力相关。研究表明,骨骼肌质量指数(SMI)和握力与老年人的MIP和MEP呈正相关,提示肌少症会累及呼吸肌[9]。一项对老年肌少症患者的呼吸肌力量进行纵向队列研究,结果表明,肌少症患者的MEP在1年内显著下降[14]。此外,身体功能衰退与呼吸肌肌力及呼吸功能下降有关。Landi等[15]研究表明,受试者进行5次起坐试验的所用时间与肺功能呈正相关,5次起坐试验所耗时间越短,受试者肺功能越好。由此说明,肌少症与呼吸性肌少症密切相关。

3. 呼吸系统疾病

肌少症在COPD、肺癌、肺炎等呼吸系统疾病患者中非常普遍,不同呼吸系统疾病的呼吸性肌少症发生原因有所不同。COPD合并肌少症的患病率为27%,COPD急性加重时,肌少症的患病率高达39%[16]。肌少症是COPD患者失能的主要原因之一,导致COPD患者的呼吸症状、运动耐力、生活质量等进一步下降[17]。肌少症使COPD患者膈肌中Ⅱ型纤维易转变为氧化程度较高的Ⅰ型纤维,肌纤维横截面积减少,膈肌纤维收缩强度进一步下降[18],加重COPD患者的膈肌功能障碍,使COPD患者易发生呼吸性肌少症。此外,COPD患者的肺部过度充气会增大肺部顺应性,造成膈肌偏移减少,从而影响到呼吸肌肌力。 COPD急性加重在骨骼肌功能障碍中发挥重要作用,MIP和MEP会随COPD的病情加重而下降,在中度到极重度COPD患者中,可使用MIP和MEP预测肌少症[19]。

肌少症的存在导致患者罹患肺炎的风险增加3.88倍[20],而肺炎也影响老年人的肌肉状况,炎症可使促炎细胞因子加速产生,通过蛋白水解诱导肌力降低。动物试验表明,吸入性肺炎可诱导呼吸系统、骨骼肌系统和吞咽系统的肌肉萎缩[21]。另外,呼吸肌肌力减弱是老年人发生肺炎的危险因素,呼吸肌无力使机体无法产生有效咳嗽清除呼吸道分泌物从而诱发肺炎[22]。

肺癌患者肌少症的患病率达52.9%～61.5%[23, 24],肌少症与肺癌患者较短生存期相关,可缩短肺癌患者的无进展生存期和总生存率[25],使肺癌患者术后并发症的发生率增加[26]。因肿瘤会累及或直接浸润膈神经,导致呼吸肌功能直接受损,因此肺癌患者的MIP、MEP比健康人下降约15%～20%[26]。由于胸腔畸形和手术,肺切除术后困难会出现呼吸肌无力,在确定呼吸性肌少症时,需要综合考虑多方面因素。

4. 医源因素

ICU获得性肌无力是危重患者的常见疾病,机械通气是ICU患者获得性肌无力的独立危险因素,尤其是在长期机械通气后,呼吸肌肌肉质量和肌力明显下降,其主要表现为各种原因引起的呼吸肌无力,导致脱机困难、拔管后呼吸衰竭[27]。Hermans等研究表明,26%～65%的患者在机械通气5～7天后出现呼吸肌无力,呼吸肌随机械通气时间延长而加重萎缩[28]。膈肌厚度较小与再插管率高和住院死亡率有关,因此,可使用超声评估膈肌功能以评估拔管的可行性[29],并对患者进行呼吸肌训练后进行拔管,可促进膈肌功能和非通气行为的恢复。

四、评估及诊断流程

目前呼吸性肌少症的诊断算法和诊断切点值还没有达成共识,因此还需要大量研究确定呼吸性肌少症的评估内容和诊断切点值。日本四个专业委员会认为呼吸性肌少症分为3类,包括“呼吸性肌少症”、“疑似呼吸性肌少症”、“可能的呼吸性肌少症”[29],呼吸性肌少症诊断流程(如图1)。

图1 呼吸性肌少症的诊断流程

1. 呼吸肌肌力

MIP和MEP是临床中最常用的呼吸肌力量的测量方法。已有研究表明,MIP、MEP可作为社区老年人肌少症的鉴别标准[30]。JARN定义的呼吸性肌少症的诊断标准推荐使用MIP作为呼吸肌力量的指标[2],而日本四个专业委员会提出与MIP相比,MEP与肌少症的相关性更高[7],因此存在MIP和/或MEP降低可认为呼吸肌无力。很多研究报告了MIP和MEP的参考值范围,但不同研究的测量方式有所不同,因此MIP和MEP的参考值存在差异。美国胸科协会和欧洲呼吸协会指出MIP<80cmH2O可认为存在低呼吸肌力[31]。因不同地区人口体型差异,在亚洲人群中可以使用Suzuki等[32]的MIP公式计算呼吸肌肌力。当MIP和MEP无法进行评估时,可使用经鼻最大吸气压、咳嗽峰流速、Pdi等测量。一些研究中指出MIP与骨骼肌质量指数、膝伸肌肌力和握力相关[33]。因此,当存在其他部位肌肉力量降低时,需要测量呼吸肌肌力以确定是否存在呼吸性肌少症。

2. 呼吸肌质量

胸腹CT和超声是评估呼吸肌质量的常用方法,可通过测量膈肌、肋间肌、辅助呼吸以评估呼吸肌质量,也可以通过呼气末膈肌厚度评估膈肌萎缩。健康成年人通过超声检测的膈肌厚度为0.12～0.18cm,但膈肌位置和活动度受体位的影响,在仰卧位时膈肌偏移幅度最大[11]。但是目前评估其他部位呼吸肌的研究较少,呼吸肌质量的参考范围之后还需要更多研究数据确定。若呼吸肌质量难以测量,可以使用四肢骨骼肌质量进行评估确定是否存在低肌肉质量的状况。

3. 呼吸功能

测量呼吸功能的常用方法包括PEFR、FVC、第一秒用力呼气容积(FEV1)等。Landi等[15]对意大利成年人进行肺功能和躯体功能相关性的横断面调查,发现PEFR、FVC和FEV1与躯体功能呈正相关,因此,存在躯体功能下降时可以测量呼吸功能以评估呼吸肌状态。Kera等[34]研究表明,PEFR与肌少症显著相关,肌少症组PEFR明显低于非肌少症组。与FEV1相比,PEFR不受小气道阻塞的影响,在气道阻塞早期,由呼气时的肺容积减少而获得。PEFR可通过微型呼气峰流量计进行测量,其构造简单、易于测量[6]。肌少症与低FVC也同样相关,通过使用肺活量计测量FVC以评估呼吸性肌少症[8]。相比于PEFR,FVC测量较复杂。FVC依赖于呼吸系统顺应性和呼吸肌肌力[15],因此可通过FVC评估非气道阻塞疾病的呼吸功能。

五、呼吸性肌少症的干预策略

根据提出的呼吸性肌少症的定义,目前还没有效预防和治疗呼吸性肌少症的措施。与肌少症一样,还没有药物可治疗呼吸性肌少症。因此,干预措施主要在于运动干预和营养补充。

1. 运动干预

呼吸训练是治疗呼吸性减少症可能有效的干预措施。吸气肌无力的COPD患者在进行吸气肌训练时,膈肌和胸锁乳突肌被大量激活,可提高吸气肌肌力,降低呼吸困难程度,同时可以提高6MWT、MEP和骨骼肌肌力[35]。Meta分析显示,呼吸肌训练可以改善MIP和肺癌术后肺部并发症的发生率[36]。抗阻训练是一种有效提高肌肉力量和肌肉质量的运动方式[37]。研究表明,对老年肌少症女性患者进行为期6个月的高强度抗阻运动,可改善老年肌少症女性患者的MIP、MEP和生活质量[38]。联合运动比单一运动可以产生更大的改善作用。在对41名非小细胞肺癌患者肺切除手术患者进行术前和术后的联合运动干预后,出院时,患者的MIP、MEP、6MWD和mMRC评分均低于术前,MIP和MEP在肺切除术后1个月恢复到术前水平,MEP和mMRC在3个月时恢复[39],因此,运动干预可改善肺切除患者呼吸肌力、躯体功能和呼吸困难,可作为治疗呼吸性肌少症潜在的干预手段。

2. 营养干预

营养干预对骨骼肌质量、运动能力、呼吸肌力量的恢复有积极作用。摄入充足的能量和蛋白质是肌少症营养治疗的重要部分。日本肌少症和衰弱协会指出,每天使用6g必需氨基酸可改善肌少症患者的膝伸肌力量[40],对营养不良的COPD患者补充营养可显著提高MIP和MEP[41]。但关于蛋白质等关键营养素的充足摄入以及如何在一天的时间分配摄入仍然存在争议。

3. 联合干预

运动和营养联合干预对预防和治疗肌少症十分重要,可能有助于呼吸性肌少症。AWGS2019[4]表明,营养和运动疗法的结合可以改善肌肉力量和功能[42]。对肌肉质量减少的COPD患者进行高强度间歇运动训练期间给予营养支持可以增加下肢肌肉力量和运动能力[43]。因此,提高活动量和补充充足营养对改善肌肉状况具有较好的效果[44]。

六、小结与展望

老年人的呼吸肌肌力、呼吸功能等随增龄及疾病影响而下降,呼吸性肌少症的提出有助于医护人员对老年人呼吸肌的重视。目前,已有日本学者对呼吸性肌少症的定义、诊断标准等方面进行研究,而国内尚未开展相关研究。因此,未来除需要对呼吸性肌少症的患病率和预后进行研究,还需对呼吸性肌少症的诊断标准、相关病因及干预措施等进一步探讨。