外周血红蛋白红细胞分布宽度比值与性别的交互作用对非小细胞肺癌预后的影响

黄玉夏 李丽 黄晓蔚 梁蔚繁 杨艺 梁清君

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌比例超过80%,其中仅有30%左右的NSCLC患者在确诊时处于早期或中期阶段,这些患者有望通过根治术得到治愈[1-2]。但即使是进行根治术治疗的NSCLC患者,仍有术后复发与转移的风险[3]。基于此,NSCLC患者预后生物标志物的研究一直是肺癌防治研究中的热点。血红蛋白(Hemoglobin,Hb)与红细胞分布宽度(red cell distribution width,RDW)是血常规中两个被认为与多种恶性肿瘤预后关系密切的指标,其比值(Hb-to-RDW ratio,HRR)被证实是尿路上皮癌、胃癌以及弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后的重要预测指标[4-6]。此外,相关调查数据[7]显示肺癌的发生率存在性别差异,但HRR是否与性别存在交互作用进而影响NSCLC患者的预后需进一步探究。因此,本研究希望通过探究HRR与性别的交互作用对NSCLC患者预后的影响,为NSCLC患者寻找有效的预测指标。

资料与方法

一、一般资料

本研究选取2020年1月至2021年1月在我院就诊的NSCLC患者作为研究对象。本研究通过百色市人民医院伦理委员会批准(LW2023090702)。

1. 纳入标准

(1)年龄在18～80岁。(2)病理检查确诊为NSCLC。(3)本次入组为初诊初治。(4)本研究所需的数据资料完整,可计算得出Hb与RDW。

2. 排除标准

(1)有恶性肿瘤病史者。(2)处于妊娠期或哺乳期的女性。(3)伴有脑部疾病或其他严重基础疾病失去自理能力者。(4)伴有脑转移或骨转移者。(5)未遵医嘱进行治疗者。

最终纳入研究的NSCLC患者共计203例,其中男性122(60.10%)例,女性81(39.90%)例;年龄≥60岁109(53.69%)例,年龄<60岁94(46.31%)例;腺癌151(74.38%)例,鳞状细胞癌52(25.62%)例;TNM分期为Ⅰ～Ⅱ期130(64.04%)例,Ⅲ～Ⅳ期73(35.96%)例。

二、研究方法

1. 资料收集

在我院电子病历查询系统中筛选符合本研究入组标准的患者,并将患者资料填写至自制资料收集表中。收集的资料包括患者的性别、年龄、体质指数(body mass index,BMI)、吸烟与饮酒情况、肿瘤类型、TNM分期、淋巴结转移情况、用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、Hb、RDW(其中HRR的计算方法为:Hb/RDW)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)、血小板与淋巴细胞比值(plateletto lymphocyte ratio,PLR)。

2. 随访与预后评估

入组的患者根据中国临床肿瘤学会《原发性肺癌诊疗指南》(2016)[8]中关于NSCLC的治疗方案进行治疗。治疗出院后通过门诊复查以及电话随访的方式获取患者预后相关信息。随访截止时间为2023年1月,在此期间每半年进行一次随访。随访终点为随访截止时间或患者疾病进展或死亡,记录患者的无进展生存期(progression-free survival,PFS)。

三、统计学分析

结 果

一、HRR与NSCLC患者一般特征之间的关系

经计算得出HRR的中位数为0.961,根据HRR的中位数将NSCLC患者分为高水平HRR组(>中位数)与低水平HRR组(≤中位数)。经比较得出,高水平HRR组与低水平HRR组患者的性别、年龄、吸烟或饮酒、肿瘤类型、TNM分期以及淋巴结转移等指标存在差异(P<0.05)(见表1)。

表1 高水平与低水平HRR与NSCLC患者一般特征的关系[n(%)]

二、HRR与性别的交互作用

为了更准确地分析HRR与性别的交互作用对NSCLC患者预后的影响,本研究将年龄、肿瘤类型及TNM分期等特征作为调整因素,在SPSS中进行相乘交互分析。分析结果显示,HRR水平、性别以及HRR与性别的交互作用均对NSCLC患者的预后存在显著影响(P<0.05)(见表2)。

表2 HRR与性别的交互作用

三、不同HRR水平以及不同性别NSCLC患者的预后

在初步观察不同HRR水平患者的无进展生存情况时发现,低水平HRR患者的平均无进展生存时间略低于高水平HRR患者,不同性别无进展人数在不同HRR水平间存在一定差异(见表3)。但差异是否具有显著性仍需要进一步验证。经KM法绘制生存曲线(见图1A,B),可以看出,在男性NSCLC患者中,低水平HRR患者的疾病进展及死亡风险高于高水平者(Log-rank χ2=4.568,P=0.033),但在女性患者中未见显著差异(Log-rank χ2=3.562,P=0.059)。

图1 HRR与性别的交互作用对NSCLC患者无进展生存期的影响(A)男性不同HRR水平患者的无进展生存情况;(B)女性不同水平HRR患者的无进展生存情况

表3 不同HRR水平及不同性别NSCLC患者的预后情况[n(%)]

讨 论

肺癌是导致癌症患者死亡最重要的疾病,给世界各国带来沉重的疾病负担[7]。虽然NSCLC具有发热、气促、胸痛、咳嗽甚至伴有血痰等症状,但这些症状的特异性不高。多数患者因缺乏对肺癌的了解而未及时就医,错失最佳治疗时期,进而影响预后。在我国,接受治疗的NSCLC患者的PFS通常在一年左右,其中老年患者或晚期患者PFS更短[9-11]。通过有效的预测指标早期发现可能存在预后不良的患者,并及早进行干预是提高患者预后的有效途径。

Hb与RDW均为血常规中的指标,而血常规是癌症患者入院的基础检查项目。HRR作为Hb与RDW的复合指标,不仅易于获取,还在多项研究中被证实能够有效预测患者预后[4-6]。在我国,时慧[5]等学者将1.01作为HRR的分界值,并指出HRR小于1.01是胃癌患者预后不良的可靠预测指标;董雪燕[6]等学者得出弥漫性大B细胞淋巴瘤患者HRR的最佳截断值是0.936,并证实HRR小于0.936的患者预后不良风险显著增加。在国外,Tham[12]等学者指出,将1.019作为头颈部肿瘤患者HRR的分界值可有效预测患者预后情况;Bozkaya[13]等学者在研究中表示,0.88或可作为HRR的分界值用于评估NSCLC患者的预后。本研究将HRR的中位数,即0.961,作为HRR的分界值,探究了HRR与NSCLC患者不同特征之间的关系。研究结果显示性别、年龄、吸烟或饮酒、肿瘤类型、TNM分期以及淋巴结转移等因素在不同水平HRR的分组中存在差异。在对这些因素进行校正后我们发现,HRR与性别的交互作用对NSCLC患者的预后具有显著影响。经分层分析与生存分析得出,在男性NSCLC患者中,低水平HRR患者的预后不良风险是高水平患者的3.171倍。但在女性NSCLC患者中我们未发现明显差异。

HRR作为Hb与RDW的比值,其水平的降低受Hb的降低以及RDW的升高的影响。首先,Hb作为红细胞的主要成分,具有较强的携氧能力[14]。Hb的降低提示机体存在一定程度的缺氧,这增加了恶性肿瘤细胞新生血管的生成风险,不利于患者的预后[15]。此外,Hb严重下降还易导致肿瘤相关性贫血的发生,不仅影响机体正常的新陈代谢,还会导致营养代谢物质紊乱,进而对患者预后造成不良影响[16]。RDW是表示红细胞体积异质性的重要参数,简言之即患者血液中红细胞大小及形状的一致程度[17-18]。因此,RDW值越大,表明患者血液中红细胞的大小与形状越不一致,也提示患者贫血与造血异常的风险越高,进而影响患者的预后。对HRR水平在不同性别中对患者预后产生的影响不同进行深入分析可以发现,男性NSCLC患者的吸烟率高于女性患者,而香烟中的生物碱、胺类以及重金属元素等多种有害物质均被证实是导致肺癌发生与进展的危险因素[19-20]。因此,男性因吸烟导致的肺黏膜损伤在低水平HRR条件下更易发生病变,进而导致癌细胞复发或转移。此外,不同性别患者由于激素表达的差异也可能影响着患者的预后[21]。因此,本研究认为HRR与性别的交互作用对NSCLC患者预后的影响可能与患者机体激素的表达差异有关。但具体影响与相关机制仍需要通过细胞研究加以证实。基于上述分析,本研究认为HRR与性别的交互作用对NSCLC患者的预后具有显著影响,其中男性NSCLC患者预后不良风险随着HRR水平的降低显著升高。值得注意的是,尽管本研究中HRR的分界值与既往研究的数值不完全相同,但差异较小,推测是由于不同病种、不同人群所导致,存在的轻微差异可以忽略,本研究结果具有一定可靠性。但本研究也存在一定局限性,首先,本研究对患者的随访时间较短,且为单中心研究,样本代表性有待提高等;其次,在对不同HRR水平的临床特征进行分析中发现,不同HRR水平患者的年龄、淋巴结转移、肿瘤类型、肺癌分期、吸烟或饮酒均有差异,但本研究未能对这些指标与HRR的交互作用进行分析。希望在今后的研究中进行多中心大样本的研究,并进一步分析多项指标与HRR的交互作用对NSCLC患者预后的影响,以增强研究结果的可靠性。

综上所述,在排除年龄、肿瘤类型及TNM分期等混杂因素的干扰下,HRR与性别的交互作用对NSCLC患者的预后有显著影响。不同性别NSCLC患者的预后受到HRR影响的程度不同,这有望为提高NSCLC患者的预后提供新的思路。