不同国家与地区辅助生殖临床数据特征的比较分析

郑永杰，董杰

(1.空军军医大学基础医学院学员四大队,西安 710032;2.空军军医大学唐都医院生殖医学中心,西安 710038)

自1978年世界上第1例试管婴儿诞生以来,辅助生殖技术(ART)已在全世界得到快速发展与应用。常用的ART技术种类包括体外受精-胚胎移植(IVF-ET)、卵胞浆内单精子注射(ICSI)、冻融胚胎移植(FET)及胚胎植入前遗传学检测(PGT)等。数据显示,全世界由ART技术孕育的人群已超过800万[1],且不同地区或国家的ART新生儿占总新生儿人数比例持续增高。欧洲人类生殖与胚胎学学会(ESHRE)公布的2016—2018年IVF监测数据显示,ART新生儿占总新生儿人数比例从2.9%增至3.5%[2-4];美国疾病控制与预防中心(CDC)ART监测中心公布的数据显示,ART新生儿占总新生儿人数比例在2016—2018年期间从1.8%增至2.0%[5-7]。随着ART子代人数的不断增加,不同地区或国家也逐渐建立其相应的ART数据库,并且以年度报告的形式公布ART相关数据,为ART诊疗规范化和ART子代出生情况提供了参考依据。

根据已有文献报道,ESHRE于2001年首次报道了欧洲18个国家的1997年ART数据[8],且最新已公布了欧洲39个国家的2018年ART数据[4]。美国CDC于1996年开始公布本国的1995年ART数据,目前其ART数据已更新至2019年(https://www.cdc.gov/art/reports/archive.html)。日本妇产科学会于1986年开发了国内ART登记系统,该学会于2007年开始线上搜集国内的各类ART数据,目前已公开发表了日本2020年的ART数据[9]。此外,澳大利亚与新西兰联合发布两国的ART数据,目前已更新至2020年(https://npesu. unsw.edu.au/surveillance-reports);拉丁美洲多个国家也于2011年开始使用本区域的ART登记系统,随后也公布了该区域多个国家的ART数据,目前数据已更新至2020年[10]。我国的ART数据借助2015年中华医学会生殖医学分会(CSRM)上线的“CSRM数据上报系统”,于2020年公布了国内28个省级行政区域2013—2016年的ART数据[11],目前数据已更新至2019年[12]。然而,不同国家或地区ART数据特征是否存在差异,尤其是我国ART数据特点与其他国家或地区是否存在不同,目前尚无相关具体分析报道。本研究通过比较我国与欧盟、美国、日本、澳大利亚与新西兰、拉丁美洲已公布的ART数据,以了解不同国家与区域的ART助孕周期数、人群特点、ART助孕原因及助孕相关结局等,为ART规范化治疗和质量提升提供数据参考。

资料与方法

一、数据来源

本研究所获取的数据均来自公开发表的数据。因ESHRE最新公布的是2018年的欧洲国家ART数据[4],为保证各国或地区ART数据时间的一致性,本研究选取的是各国或地区2018年的ART公开数据。

我国2018年的ART数据由杨静薇等[13]公布,欧盟的2018年ART数据由ESHRE等[4]报道,美国的2018年ART数据来自美国CDC网站(https://www.cdc.gov/art/reports/archive.html),日本的2018年ART数据来自Ishihara等[14]公布的数据,澳大利亚与新西兰的2018年ART数据来自其国家围产期流行病学统计局网站(https://npesu.unsw.edu.au/surveillance-reports),拉丁美洲的2018年ART数据由Zegers-Hochschild等[15]发表。

二、分析指标

根据以上6个国家或地区公布的2018年ART数据,经过比对分析,我们主要纳入了概念一致或较为接近的指标,包括:ART总的治疗周期数(主要包括IVF、ICSI、FET及PGT治疗周期数);IVF治疗周期数,ICSI治疗周期数;鲜胚移植周期数,FET周期数;接受ART治疗的病因;接受ART治疗的女性年龄情况;鲜胚移植周期与FET周期的临床妊娠率、活产率、多胎率以及单胚胎移植占比(分母为各自相应的胚胎移植周期数)。

三、分析方法

本研究主要对所搜集的数据进行描述性分析,包括不同ART助孕方式周期数的比较、ART助孕不同原因占比的分析、临床妊娠率、活产率、多胎率及单胚胎移植占比的比较。采用卡方检验对不同国家或地区接受ART治疗的女性不同年龄段占比进行比较分析。采用SPSS软件进行统计分析(以P<0.05认为有统计学差异),图表绘制采用Excel软件进行图表绘制。

结 果

一、不同国家或地区ART治疗周期数

根据2018年各官方数据的报道(详见表1),欧盟该年度的总ART治疗周期数超过100万(来自39个国家)[4];我国总的ART周期数超过45万(来自28个省级行政区)[13],与日本接近,是美国的约1.5倍,拉丁美洲的约4.4倍,澳大利亚与新西兰的约5.4倍。

表1 不同国家或地区公布的2018年ART周期治疗数

我国IVF治疗周期数明显高于ICSI治疗周期数(超约1.3倍),而其他4个国家或地区(美国未公布)的IVF治疗周期数明显低于ICSI治疗周期数。比较各国或地区的鲜胚移植与FET周期数,发现我国FET周期数多于鲜胚移植周期(约达1.7倍)。日本报道的数据显示FET周期数约是鲜胚移植周期数的4倍,而欧盟、澳大利亚与新西兰、拉丁美洲报道的是FET周期数少于鲜胚移植周期数。美国的数据是将鲜胚移植周期数和FET周期数汇总在一起(表1)。

二、不同国家或地区人群接受ART治疗的病因分布

根据公开数据,中国、欧盟、美国、澳大利亚与新西兰报道了接受ART治疗夫妇的病因,详见表2。我国夫妇进行ART治疗的主要原因是输卵管因素和男方因素,分别占到不孕不育人群的47.90%和31.70%;欧盟夫妇接受ART治疗的主要原因是女方因素,如输卵管因素和卵巢功能异常;美国夫妇进行ART治疗的一个主要原因是进行卵子和胚胎冷冻(占34.1%);澳大利亚与新西兰的数据显示:因女方因素接受ART治疗者占比较高(36.6%),因男方因素进行ART治疗者占比较低(10.4%)。

表2 不同国家或地区人群接受ART治疗的病因分布情况(%)

三、不同国家或地区接受ART治疗的女性年龄分布情况

女性年龄是ART助孕成功的重要影响因素之一。通过对不同国家或地区接受ART治疗的女性年龄情况进行分析(详见图1),结果显示:我国接受ART治疗的女性年龄分布显著不同于其他国家或地区(P<0.05),表现为大部分女性是小于35岁者,占ART治疗总人数的64%,显著高于其他国家或地区;而日本接受ART治疗的女性年龄分布也显著不同于其他国家或地区(P<0.05),51%的ART女性超过40岁,显著高于其他国家或地区;欧盟、美国、澳大利亚与新西兰、拉丁美洲接受ART治疗的女性年龄分布情况无显著差异(P>0.05)。

采用多重卡方检验,总体检验卡方值为74.622,P<0.000 1。a、b、c表示多组比较后的差异结果,a表示中国接受ART治疗的女性年龄分布显著不同于其他各国或地区(P<0.05);b表示欧盟、美国、澳大利亚与新西兰、拉丁美洲接受ART治疗的女性年龄分布无统计学差异(P>0.05);c表示日本接受ART治疗的女性年龄分布显著不同于其他各国或地区(P<0.05)。图1 不同国家或地区接受ART治疗的女性年龄分布情况

四、不同国家或地区的ART助孕成功率

为进一步了解不同国家或地区的ART助孕成功率是否存在差异,我们分别比较了各国或地区ART治疗鲜胚移植周期与FET周期的临床妊娠率与活产率(图2)。结果显示:中国、欧盟、澳大利亚与新西兰、拉丁美洲之间的ART鲜胚移植周期与FET周期的临床妊娠率相差不大;美国与日本的鲜胚移植周期与FET周期的临床妊娠率相差较大,差值约达10%;日本ART治疗FET周期的临床妊娠率高于其鲜胚移植周期;相较于其他国家或地区,我国与美国的ART鲜胚移植周期与FET周期的临床妊娠率相对较高,在50%左右。在活产率方面,与其他国家或地区相比,我国与美国的ART鲜胚移植周期与FET周期的活产率较高;日本的ART鲜胚移植周期与FET周期的活产率最低。

A:临床妊娠率;B:活产率。临床妊娠率与活产率的计算均以移植周期数为分母。图2 不同国家或地区ART治疗鲜胚移植周期与FET周期结局

五、不同国家或地区的ART助孕后多胎率和单胚胎移植比例

多胎率是ART助孕结局的一项重要指标。不同的国家与地区均报道了多胎率情况,数据显示:不论在鲜胚移植周期或FET周期,我国的多胎率(>25%)均明显高于其他国家或地区;而日本、澳大利亚与新西兰的ART助孕多胎率较低,不到4%。多胎率的出现与胚胎移植数有关,数据显示:日本、澳大利亚与新西兰的单胚胎移植比例超过80%,而这一指标在我国大约是50%,在欧盟和美国约70%,在拉丁美洲约30%(图3)。

A:多胎率,图中美国未公布其FET周期的多胎率;B:单胚胎移植比例,图中中国与欧盟的单胚胎移植比例没有确切的公开数据,是根据官方的推测描述[4,13]。图3 不同国家或地区ART助孕后的多胎率和单胚胎移植比例

讨 论

ART的应用与发展已有40余年,全世界各国或地区开展ART的助孕机构逐年增加,且接受ART助孕治疗的人数也是逐年攀升,各ART治疗中心越来越重视ART的助孕质量。如何提高ART助孕的临床妊娠率和活产率同时降低多胎率是当前辅助生殖领域一直关注的重点。然而,不同国家或地区的ART助孕情况和结局不尽相同,本研究通过比较分析不同国家或地区ART的助孕周期数、人群情况和助孕结局指标,可以为我国辅助生殖助孕策略的改进与优化提供参考。

数据显示,我国育龄人群的不孕不育发生率约15%[16],由于我国是人口大国,因此接受ART助孕治疗的人群基数较大,治疗周期相对于其他国家或地区亦较多。本研究搜集了不同国家或地区2018年的ART治疗周期数(包括IVF与ICSI周期数,鲜胚移植与FET周期数),但这些指标尚不能体现ART的推广应用情况。欧盟和美国的年度报告公布了女性人群中接受ART治疗的周期数,欧盟每百万人群中有约1 433个ART周期[4],美国每百万人群中有3 135个ART周期[7],该指标可以部分反映ART用于治疗不孕不育人群的普及程度,未来或许可以结合行政区的育龄人数设立ART治疗中心,扩展ART在不同地区及人群的应用。

IVF和ICSI是两种最常用的试管婴儿技术。数据显示:我国不孕不育患者采用常规IVF技术治疗的周期数明显多于ICSI周期数,而其他一些国家或地区采用ICSI治疗不孕不育的周期数明显多于常规IVF周期数。这种差异现象可能是因为我国控制ICSI的使用指征相对严格,而部分国家或地区则扩大了ICSI的使用对象[17]。虽然ICSI有利于受精、减少周期取消率,但是并没有充分证据表明ICSI可改善妊娠结局,且有研究表明ICSI有可能会损伤卵子,增加子代的健康风险[17],因此扩大ICSI的使用范围是否有必要,目前尚有争议。

从接受ART治疗的人群特征来看,我国不孕不育的病因以输卵管因素及男方因素居多,其他国家或地区接受ART治疗人群的原因较为均衡,输卵管因素、卵巢功能退化、男方因素等人群比例接近,而美国有约34%接受ART的女性(或夫妇)是为了冻存卵子和胚胎,这可能与该国人群的生育力保存理念认识程度及其相关适用法规有关。另外,我国接受ART治疗的女性,超过一半处于35岁以下,这与其他国家或地区较为不同,考虑到我国育龄女性的不孕原因主要是输卵管因素,而此年龄段的女性卵巢功能一般正常,因此<35岁的女性接受ART治疗的主要原因可能是输卵管因素,提示我国需要加强对<35岁女性普及相关的生殖健康知识,同时也建议生殖医生提高对<35岁女性进行ART治疗适应证的把握程度。不同的是,日本接受ART治疗的女性超过一半是40岁以上,这可能与较多的日本女性推迟生育年龄有关[18]。

从ART助孕成功率来看,我国的ART技术发展与应用已相对成熟。不论是鲜胚移植周期还是FET周期,ART的临床妊娠率和活产率均较高(高于欧盟、日本、澳大利亚与新西兰及拉丁美洲),与美国较为接近,这可能与我国有较多年龄<35岁女性接受ART治疗有关。以日本为例,与其他国家或地区相比,其ART治疗临床妊娠率与活产率相对最低,这可能与其有较多年龄>40岁女性接受ART治疗有关。

ART治疗的多胎率一直是生殖临床关注的重要指标之一。与其他国家或地区相比,我国ART的多胎率相对较高,尤其与日本或澳大利亚与新西兰相比,高出近10倍,这可能与我国的多胚胎移植比例较高有密切关系,从目前的数据来看,我国的单胚胎移植比例约为50%,而日本或澳大利亚与新西兰的达到82%以上。因此,我国各个生殖医学中心可能需要继续优化单胚胎移植策略,在保证或提高ART成功率的同时降低多胎率。

但本研究也存在一些不足之处。首先,不同国家或地区所报道的数据和对ART周期的定义并不完全一致。如美国将以妊娠为目的而处理过配子和胚胎的都算为ART周期;另外,美国仅报道了总的ART周期数,未区分IVF和ICSI周期数以及鲜胚移植与FET周期数。其次,有些国家或地区报道的ART周期数可能并没有涵盖当地所有的生殖医学中心数据,如我国只统计了28个省级行政区的生殖临床数据。再次,本研究主要分析了总体的ART成功率,未对不同年龄进行分层比较,主要原因是并非所有国家与地区均对不同年龄段不孕女性的ART成功率进行了报道。如果能增加对ART助孕女性不同年龄段成功率的比较,可能对提高高龄女性ART助孕成功率有更好的参考和改进意义。最后,由于ESHRE公布的最新数据是2018年欧盟国家的ART数据,因此我们选择的是各国或地区2018年的ART数据,但ART的技术和治疗理念在不断发展,2018年的数据可能与各国或地区当前的ART数量与质量存在一定差异,尤其是我国(因为我国ART治疗中心的开展审批、年度校验在逐渐规范化和标准化)。以我国2019年公布的ART数据为例,我国的鲜胚移植周期和FET周期的活产率均显著高于2018年的数据,且多胎率显著低于2018年,这与2019年常规IVF/ICSI平均移植胚胎数减少有关[12]。而其他国家与地区后续公布的ART相关的关键指标(如临床妊娠率、活产率及多胎率)相对稳定。这说明我国ART数量与质量仍处于不断发展的阶段,随着技术开展及各级监督的规范化和标准化,未来也将达到一个相对平稳的指标状态。

总体而言,本研究通过比较分析不同国家与地区的辅助生殖临床常见指标,初步了解不同地域ART助孕人群的特征和ART助孕质量,有利于进一步优化ART的临床数据上报和统计分析,还可以为ART规范化治疗和质量提升提供数据参考。