子宫内膜癌同时合并直肠、输卵管子宫内膜异位症恶变1例报道及文献复习

陈畅乾，卢娟，张文，蒋玲，康旻*

(南方医科大学附属珠海医院 1.妇科;2.影像科;3.病理科,珠海 519000)

一、病例资料

患者,女,51岁,体重55 kg,身高156 cm,体质量指数(BMI)22.6 kg/m2。因“腹痛、便秘半月余”于2022年6月27日在南方医科大学附属珠海医院消化科就诊,末次月经:2022年6月14日。2022年6月28日行肠镜检查+活检,术后病理:(直肠)镜下见浅表大肠黏膜组织,大部分腺体结构正常,局灶见少许异型腺体,结合临床及免疫组化结果,考虑为腺癌,宫内膜癌转移可能性大。免疫组化标记结果:CDX-2(-)、CK20(-)。妇科彩超:子宫肌层回声不均,宫腔及宫颈管内见范围约6.7 cm×2.3 cm不均质回声团,内见稍高回声和低回声区,部分切面与子宫中上段肌层分界不清,可见点条状血流信号,考虑子宫内膜癌待排。患者盆腔核磁检查结果显示:子宫内膜不均匀增厚(图1A),考虑子宫内膜癌(FIGO IB期)可能;双侧附件区囊性灶,左侧黄体囊肿?右侧系膜囊肿?左侧输卵管近端增厚(图1B);直肠-乙状结肠交界区肠壁偏心性环形增厚并占位,并周围脂肪间隙散在小淋巴结,考虑恶性可能性大(图1C)。2022年7月6日妇科行宫腔镜检查+分段诊刮术,术后病理:(宫腔、宫颈管刮出物)宫内膜样腺癌,高分化,伴鳞化。免疫组化标记结果:CDX-2(-)、ER(+)、Ki-67(90%+)、MLH1(99%+)、MSH2(99%+)、MSH6(99%+)、PMS2(99%+)、PR(+)、Vimentin(+)。

A:子宫内膜核磁影像,红色箭头为增强后T1压脂序列示子宫内膜增厚(24.6 mm),结合带不连续;B:左侧输卵管核磁影像,红色箭头为增强后T1压脂序列输卵管近端管壁局部增厚;C:直肠核磁影像,红色箭头为T2加权序列示直肠管壁局部软组织肿块影。图1 患者盆腔核磁检查结果

2022年7月13日行腹腔镜下次广泛全子宫切除+双附件切除+盆腔淋巴结切除术+腹主动脉旁淋巴结切除术+腹腔镜直肠切除术+乙状结肠-直肠吻合术+肠系膜淋巴结清扫术,术后病理:(1)(子宫)高分化子宫内膜样腺癌,FIGOⅠ级,伴灶性鳞化,癌组织大部分局限于内膜层,局灶浸润至浅肌层0.5 mm(<1/2肌壁)(图2A),宫颈内口表面见癌累及,但宫颈间质未见癌浸润,亦未见明确脉管内癌栓及神经侵犯;另见子宫腺肌症及平滑肌瘤,宫颈外口、双侧宫旁及双侧卵巢均未见癌。(2)(双侧输卵管)左侧输卵管局灶见少许高分化子宫内膜样腺癌(起源于子宫内膜异位)(图2B),右侧输卵管管腔内见少许游离癌组织(不排除从宫腔内脱落或污染所致)。免疫组化结果示:右侧输卵管CK5/6(灶+)、Vim(灶+)。(3)(阴道壁断端)未见癌。(4)淋巴结均未见癌转移。(5)(直肠)高分化子宫内膜样腺癌(起源于子宫内膜异位)(图2C),伴鳞化,癌组织浸润黏膜层至浆膜下层,未累及脏层腹膜,未见脉管内癌栓及神经侵犯,两端切缘未见癌;肠系膜淋巴结未见癌转移。免疫组化示:肿瘤组织Vimentin(部分细胞+)、ER(+)、PR(部分+)、PAX-8(+)、CK7(+)、CK20(-)、p16(斑驳状+)、CDX-2(-)、MLH1(+)、MSH2(+)、PMS2(+)、MSH6(+)、p53(+/-,野生型)、Ki-67(热点区约80%+)。(6)(远切缘)未见癌。病理结果经广州医科大学第二附属医院病理科会诊一致认定。该患者肿瘤组织及外周血基因检测结果提示体细胞基因突变位点为:PIK3CAp.R38H、PIK3CAp.Y1021C、KRASp.G12V、PTENp.R130Q;PTENp.K13、ARID1ApQ1499Hfs*7、NRASp.G12V,未见致病/可能致病胚系突变。子宫内膜癌的分子分型为非特异性分子谱型(NSMP)。

A:子宫内膜样腺癌,I级,局灶肌层浸润<50%(红色箭头所指);B:左侧输卵管子宫内膜样腺癌(红色箭头所指);C:直肠子宫内膜样腺癌(红色箭头所指)。图2 患者病理检查结果(HE染色,×100)

目前子宫内膜异位症恶变(endometriosis-associated malignancies,EAM)尚无统一的治疗方案,以手术治疗为主。在卵巢外的EAM患者中,特别是直肠和阴道直肠隔病变的患者,局部病变容易复发,手术联合术后放化疗是较合理的选择。鉴于该患者盆腔多处EAM,2022年9月至2023年5月共进行了6程化疗。第1、2程给予紫杉醇(380 mg)+卡铂(500 mg),第3～6程给予紫杉醇210 mg+卡铂500 mg,其中2022年11月至2023年1月间断进行放疗25次,放化疗过程顺利。

二、讨论

子宫内膜异位症虽然是一种良性疾病,但有着类似于恶性肿瘤的生物学行为,比如增殖过度、侵袭、黏附、血管生成及容易复发,约0.7%～1%患者有恶变风险[1]。约1%绝经前子宫内膜异位症妇女和1%～2.5%绝经后子宫内膜异位症妇女会发生EAM[2]。

EAM的病理组织学诊断标准如下[3]:(1)在同一器官中,癌组织与异位的子宫内膜组织同时存在;(2)排除原发于其他脏器的恶性肿瘤的转移性病变;(3)子宫内膜基质和周围的特征性子宫内膜腺体均存在;(4)组织学可见良性的异位子宫内膜组织向恶性渐进性移行转化的表现。EAM常发生于性腺,如卵巢的透明细胞癌、卵巢的子宫内膜样腺癌,性腺外恶变十分罕见,已有过发生于盆腔腹膜、结直肠和肝脏的报道[4-5]。

该患者子宫内膜、输卵管、直肠多处存在恶性病灶,结合免疫组化及基因检测,子宫内膜癌灶和直肠癌灶排除林奇综合征[6]所致;同时CDX2和CK20阴性,故直肠癌症排除肠道原发腺癌。本例患者子宫内膜癌病理结果显示仅仅为局灶浸润至浅肌层约0.5 mm,未见明确脉管内癌栓及神经侵犯,淋巴结阴性,考虑为子宫内膜癌早期,且宫腔镜术中左侧宫角未见病灶累及,输卵管开口可见,故输卵管局部癌灶不考虑是子宫内膜癌直接蔓延所致。由于子宫内膜癌直接蔓延至肠道的一般表现为直肠浆膜层浸润生长,内镜下黏膜病变轻微或不存在,而该患者病理特点为直肠病灶浸润粘膜层至浆膜下层,未突破浆膜面,故直肠病灶不考虑子宫内膜癌直接蔓延。盆腹腔淋巴结均未见癌细胞,因此输卵管、直肠病灶不考虑淋巴转移。此外,早期子宫内膜癌远处血行转移播散部位主要在肺、肝、脑、骨骼[7],经血行转移至直肠较为少见,目前尚未见报道。综上,直肠、输卵管癌灶不考虑是子宫内膜癌转移所致。

目前,虽然子宫内膜异位症和子宫腺肌病被定义为独立存在的两种疾病,但是基于两者临床表现和组织病理学特点的相似性,学者们认为子宫内膜异位症与子宫腺肌病是同一种疾病的不同病理生理表现[8-9]。本例患者病理报告证实了患者有子宫腺肌病,故存在子宫内膜异位症发生的可能性。研究认为源自骨髓或子宫内膜基底层的干细胞可通过血管或输卵管传播并在不同解剖部位分化为子宫内膜组织[10]。子宫内膜异位症生殖器官外的受累部位常见于胃肠道,膀胱、肺等,而卵巢外EAM的常见部位为结直肠和盆腔腹膜[5]。本病例病理结果虽未明示输卵管及直肠肿瘤组织中存在内膜间质或腺体,不符合EAM第1条诊断标准,但大部分EAM病例报告很难满足第1条诊断标准,可能是因为组织已萎缩或被癌组织破坏[5]。早期子宫内膜癌血行转移至直肠极为罕见,同时该患者具有直肠子宫内膜异位症的起始病因,所以左侧输卵管、直肠癌变不考虑子宫内膜癌转移,而是考虑为多部位EAM。

发生EAM的可能途径有:PI3K/AKT/mTOR途径、RAS/MAPK途径、染色质重塑、DNA修复、血管生成、表观遗传学和免疫失调等[11-12]。子宫内膜癌相关的信号通路异常有:NF-κB信号通路、PI3K/AKT/mTOR通路和Wnt/β-catenin通路等[13-14]。本病例病理结果为高分化子宫内膜样腺癌,左侧输卵管、直肠高分化子宫内膜样腺癌(起源于子宫内膜异位),其基因检测结果提示PIK3CA、KRAS、PTEN、ARID基因发生突变。PI3K/AKT/mTOR信号通路主要具有促增殖、抑凋亡、诱导自噬等作用,当信号通路被异常激活后往往会导致肿瘤的发生。PIK3是P13-激酶的催化亚基,是恶性肿瘤中最常见的突变基因。PTEN有助于PIK3CA的活化,PTEN的编码产物是PI3K/AKT/mTOR信号通路主要的负向调节因子[15],是肿瘤发生的关键因子之一。PTEN的突变及下调表达参与了子宫内膜异位症的恶变,PTEN突变或缺失也是内膜样癌最显著的分子特征之一[16]。KRAS突变可能发生在子宫内膜癌变的早期阶段,是子宫内膜癌常见的变异基因之一[16]。突变体KRAS可促进PI3K/AKT的下调,导致细胞过度增殖,促进癌症发生[17]。ARID影响DNA复制、损伤修复及转录,导致染色质重塑复合物的失调,从而可能以此方式参与EAM过程。ARID1A是子宫内膜癌的潜在驱动基因,其发生突变会导致PI3K/AKT通路激活[18]。PIK3CA、PTEN、KRAS、ARID1A催化结构域的改变可能导致PI3K/AKT通路激活,故而推测PIK3CA、PTEN、KRAS可能通过相同的信号通路或基因靶点同时参与了子宫内膜癌和EAM过程。

子宫内膜异位症与卵巢癌的关系已被证实,而子宫内膜异位症与子宫内膜癌的相关性仍存在争议且相关研究较少。Painter等[19]对全基因组关联研究数据集进行了分析,发现子宫内膜异位症和子宫内膜癌具有相同的分子信号通路。根据该患者的基因结果及上述分子细胞学研究,均提示子宫内膜癌和EAM可能是具有相同的信号通路及基因位点,使在位内膜和异位内膜同时癌变,两者可能具有一定的关系。

EAM化疗药物的有效性及药物选择尚无定论,目前认为紫杉醇联合卡铂可应用于卵巢癌外的EAM患者。大部分学者认为卵巢外的EAM若为局限于盆腔的病变,可从辅助盆腔放疗中获益[20]。目前针对EAM多为个体化治疗,该患者术后接受了规范的放化疗,治疗过程顺利,现随访观察中。

多部位EAM同时合并子宫内膜癌极其罕见,通过本病例报道提示EAM与子宫内膜癌可能存在关联性,临床上应对此类患者提高警惕。宫腔内、外不同部位的子宫内膜组织是否通过相同的分子机制导致内膜恶变尚有待进一步研究。