抑郁症患者自杀观念与血清炎症因子和代谢指标的相关性

贾敏,张欢,马亚伟,马青艳,范雅娟,王崴,马现仓,高成阁

全球每年约有100万人死于自杀,其中有超过2/3的自杀是由重性抑郁发作(major depression disorder,MDD)导致[1]。研究显示MDD患者的自杀率是普通人群的22～36倍[2],在60岁以下的MDD人群中自杀是导致死亡的最主要原因[3]。目前关于自杀意念和行为的神经生物学原因知之甚少,有证据表明免疫炎症和代谢紊乱均与自杀易感性有关[4]。既往研究显示抑郁症外周血中炎性因子水平发生变化,如白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白细胞介素-17(interleukin-17,IL-17)及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor,TFN-α)等,炎症因子作为外周免疫调节的重要物质已被证实在MDD的发病和代谢紊乱中发挥重要作用[5]。然而少有研究报道炎症因子和代谢异常与MDD自杀意念的关系。本研究通过对抑郁症患者血清炎性因子和代谢指标进行检测,探讨抑郁症患者的自杀意念与免疫紊乱和代谢的关联。

1 对象和方法

1.1 对象

纳入2020年5月至2022年8月在西安交通大学第一附属医院精神心理科住院的首发抑郁症患者。入组标准:①符合《精神障碍诊断与统计手册》第5版(the diagnostic and statistical manual of mental disorders-5,DSM-5)抑郁障碍诊断的首发抑郁症患者,且既往未接受过系统治疗;②年龄18～50周岁;③总病程≤1年;④患者汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)评分>17 分;⑤近1月无任何感染史、无任何抗生素使用或免疫抑制剂使用史;⑥签署研究知情同意书。排除标准:①符合DSM-5中其他精神障碍的诊断标准(除抑郁症以外);②既往有高血压、糖尿病等慢性躯体疾病或自身免疫性疾病;③目前处于妊娠期或哺乳期妇女。

1.2 方法

1.2.1 一般资料 所有受试者在签署知情同意书后,收集性别、年龄、吸烟状况、饮酒状况及体质量指数(body mass index,BMI)等一般资料。由2名经验丰富的主治医师评定患者的临床症状,临床症状的评估使用HAMD量表和临床总体印象量表(clinical global impression scale,CGI)。HAMD量表共包含17个条目,总分<7分为正常,总分在7～17分之间为轻度抑郁,总分在8～24分之间为中度抑郁,总分>24分为严重抑郁。CGI量表采用8级记分法,范围从1分到7分,1分代表基本无病,7分代表极重。根据既往文献报道,有自杀观念组的定义是HAMD-17中条目3(H3)“自杀”评分≥1分,H3<1分为无自杀意念组[6]。

1.2.2 血清指标与代谢指标检测 所有受试者入组后,在第2天清晨的同一时间采集空腹静脉血,用于代谢指标和炎症因子的检测。以上检测均在西安交通大学第一附属医院检验科进行。使用美国R&D Systems公司生产的试剂盒及其配套试剂,采用酶联免疫吸附技术(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)对血清中的炎症因子进行检测,检测的炎症因子包括IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17、TFN-α和干扰素-γ(interferon,IFN-γ)。代谢指标包括肌酐、尿素、尿酸、葡萄糖、糖化血红蛋白、三酰甘油、胆固醇、低密度脂蛋白及高密度脂蛋白,以上指标均使用全自动生化仪进行检测。

1.2.3 统计学分析 统计软件使用SPSS 25.0。使用χ2检验对组间计数资料进行比较。使用两独立样本t检验对两组间计量资料进行比较,使用非参数检验对不符合正态分布的计量资料进行比较。相关性分析采用Spearman相关。P<0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

最终收集无自杀观念组45例,有自杀观念组74例,合计119例。两组性别、年龄、吸烟状况、饮酒情况、BMI和平均病程差异均无统计学意义。有自杀观念组的HAMD总分和CGI评分均高于无自杀观念组,差异有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 细胞因子和代谢指标比较

对两组血清中的细胞因子进行检测,发现有自杀观念组血清中IL-2、IL-4、IL-10、IL-17水平高于无自杀观念组,差异有统计学意义(P均<0.05)。代谢指标的检测结果发现无自杀观念组的肌酐水平高于有自杀观念组,差异有统计学意义(P<0.05)。其他的代谢指标两组间差异无统计意义。见表2。

表2 两组炎性因子及代谢指标比较

2.3 血清炎症因子和代谢指标与自杀观念的相关性

将上述组间有差异的炎症因子和代谢指标与HAMD总分和H3评分进行相关性分析,发现HAMD中条目H3的评分与IL-2(r=0.29,P<0.01)、IL-4(r=0.20,P=0.03)和IL-17(r=0.21,P=0.02)水平呈正相关,与肌酐水平呈负相关(r=-0.22,P=0.02)。未发现HAMD总分与细胞因子或代谢指标相关。见表3。

表3 血清炎性因子和代谢指标与自杀观念的相关性

3 讨论

目前对于抑郁症自杀风险的评估仍然缺乏有效的生物学资料。本研究检测了伴有自杀观念抑郁症患者和无自杀观念抑郁症患者血清中的炎症因子水平和代谢指标,结果发现有自杀观念MDD患者血清中IL-2、IL-4、IL-10、IL-17水平升高,肌酐水平降低,且与HAMD量表条目3“自杀”的评分相关。

白细胞介素是重要的外周免疫调节因子,已有研究发现外周炎症因子参与抑郁症的发生和发展。一些早期的研究发现自杀未遂者血液样本中IL-2受体(IL-2R)水平升高[7]。另有研究显示自杀受害者眶额叶皮质区域IL-4和IL-13的mRNA转录水平增加[8]。Lindqvist等[9]发现,与健康对照相比,自杀未遂者的IL-6水平升高。与非自杀性抑郁症患者和健康对照组相比,自杀未遂者血浆IL-6和TFN-α水平升高[10]。另外有研究显示自杀性MDD患者的体外刺激全血的IL-2和IL-6产生均减少,IL-1和IL-12水平显著高于非自杀性MDD患者,两组的IL-6和IL-20水平无明显差异[11]。荟萃分析的结果显示,自杀未遂者血液中IFN-γ、TFN-α和IL-4水平升高,而IL-2水平降低,自杀成功者的脑脊液和脑组织中IL-6水平升高[12]。本研究发现伴有自杀观念的MDD患者IL-2和IL-4均升高,与既往研究结果不太一致,可能的原因与纳入的样本,机体状态及细胞因子本身的不稳定性有关,未来需要更多的研究进一步证实。本研究还发现伴有自杀观念的MDD患者IL-17水平升高。Liu等[13]发现IL-17的水平升高与类风湿性关节炎患者的抑郁水平有关。一项关于双相障碍(bipolar disorder,BD)的研究发现,BD患者IL-17水平显著升高,但与自杀行为无明显关联[14]。另外一项关于首发抑郁症患者的研究发现IL-17水平升高,且与HAMD总分相关,抗抑郁药物治疗可逆转IL-17水平升高[15]。除上述观点,本研究进一步证实IL-2、IL-4和IL-17在伴有自杀观念的MDD患者血液中升高,而IL-6在伴有自杀观念和无自杀观念的MDD患者中无差异。本研究结果与上述研究结果的差异可能与本研究没有对自杀进行更详细的分类有关。但尽管如此,本研究结果仍提示有自杀观念的MDD患者表现出与无自杀观念MDD患者不同的炎症水平。相关性分析结果显示,MDD患者血清中IL-2、IL-4和IL-17与H3评分呈正相关,与肌酐水平呈负相关。一项尸检研究发现女性自杀受害者表现出IL-4表达增加,而男性受害者表现出IL-13表达增加[8]。Kim等[16]的研究结果发现自杀性MDD患者HAMD评分与IL-6呈显著正相关,而非自杀性MDD患者的HAMD评分与IL-4呈显著负相关。目前尚无和IL-2 和IL-17与MDD患者自杀观念的研究,IL-17与自杀的另一种可能联系是在银屑病的研究中发现的,一类新兴的阻断IL-17信号转导的药物布达利尤单抗与银屑病患者的自杀行为风险增加有关[17]。本研究还发现高水平的IL-2与自杀风险升高有关,目前关于IL-2与自杀的报道甚少,一项关于自杀行为与细胞因子的研究中发现基线的IL-2水平与自杀行为无关[18]。由于人类自杀是一种复杂的现象,常涉及多个系统和神经通路,具有相互作用的遗传和环境机制,加之动物没有明显的自杀行为,使得研究自杀的机制变得困难,因此导致上述研究结果存在很大的异质性,但仍提示炎症在自杀中发挥了重要的病理生理作用,未来关于细胞因子在MDD自杀观念中的机制还需要更多的研究来验证。

尽管代谢紊乱与MDD之间的关系已经被多数研究证实,但关于MDD自杀和代谢异常的研究仍然很少。一项研究发现在过去一个月内尝试自杀的MDD患者表现出低血清三酰甘油、高密度脂蛋白和极低密度脂蛋白,提示血脂水平与近期自杀状态有关[19]。本研究比较了伴有自杀观念MDD患者与无自杀观念MDD患者血清代谢物的差异,结果并未发现两组糖脂代谢有差异,上述结果异质性的原因可能与不同诊断和对自杀分类有关,未来关于糖脂代谢和MDD自杀之间的关系仍需要更进一步的研究。虽然并未发现糖脂代谢与MDD自杀观念相关,但本研究结果显示有自杀观念的MDD患者血清肌酐水平降低,且与H3评分呈负相关。一项伴有抑郁和焦虑症状慢性透析患者的研究显示,肌酐水平与抑郁量表的评分呈负相关[20]。人体内肌酐是由肌酸代谢而产生的,有研究显示肌酸可以通过减少谷氨酸诱导的神经元兴奋性毒性和氧化应激参与大脑的能量代谢,从而发挥抗抑郁效应[21]。因此本研究猜测伴自杀观念的MDD患者肌酐水平降低可能是与其体内肌酸代谢失调有关。

综上所述,伴有自杀观念的MDD患者存在外周炎症因子水平变化和肌酐代谢异常,且上述物质的变化与自杀风险有一定关联。本研究仍有一些不足之处,首先未对自杀意念、自杀行为和自杀未遂进行详细的分类,可能会对研究结果造成一定影响。其次,未对治疗前后自杀意念的变化和炎症因子及代谢指标进行纵向跟踪,仅进行了横断面的观察研究,未来计划进一步扩大样本量,对自杀的亚型进行更详细的分类,并对治疗前后进行随访,进一步探索MDD患者自杀的生物学机制。