富血小板血浆治疗冻结肩的临床疗效的系统评价与 Meta 分析

张文彬 马钰林 冯杰 卢飞龙 胡一梅

冻结肩 ( frozen shoulder，FS )，又称肩周炎，常见于 50 岁以上中老年女性，故又称“五十肩”[1]，是骨科最常见的疾病之一。FS 的疾病发展过程中伴随着患肩的长期剧烈疼痛及关节活动度极度减小，从而导致患者生活质量下降。然而该病的病因和发病机制尚未明确[2]，故现在尚未形成规范有效的诊治指南。现有的治疗大多是通过短暂地减轻疼痛、手法松解粘连以恢复关节运动达到治疗目的，多为对症姑息疗法，没有针对 FS 发病机制的有效治疗方法，治疗时间长，效果多有限，易复发。有研究指出 FS 的发生发展与关节内微生化环境改变有关[3]，而大量研究表明，富血小板血浆 ( platelet-rich plasma，PRP ) 可以抑制炎症因子以及基质酶的水平，增加抗炎细胞因子 ( 血管活性肠肽、血管内皮生长因子等 )水平[4]，并能改善肌腱、滑膜挛缩的程度，动物实验也证明了这一点[5]。而现熟知的 FS 治疗方式中，少有通过改善关节内生化微环境来发挥疗效的。因此，有必要针对 FS 的生物学病程进展制订一个行之有效的通过改善关节内微生化环境达到治疗目的治疗新策略。

PRP 是将自体血离心而获得的血小板高度浓缩的富含多种生长因子及分泌蛋白的血浆产品[6]，而这些成分能够参与细胞的增殖、分化、修复以及胶原的合成，对于骨骼、软骨和软组织损伤后的愈合及细胞再生存在促进作用，并且在炎性反应的吸收等方面具有良好的临床应用前景[7]，且大量临床及实验研究皆未报道其可能存在的毒副作用[5,8]，安全性较高，近年来这种自体疗法非常流行。目前国内外已有多篇 PRP 治疗肩袖损伤的疗效及安全性的 Meta 分析发表[9-10]，尽管结论上存在差异，但大多数是支持PRP 能缓解肩关节疼痛并改善肩关节功能的。而 FS与肩袖损伤同属于肩部疾病，具有相似的症状，且有不少 PRP 治疗 FS 的研究发表，但研究结果存在争议，尚缺少一个全面综合的系统性评价，所以本篇研究针对 PRP 治疗 FS 的临床疗效与安全性进行了全面系统的分析。

本研究旨在对 PRP 治疗 FS 的临床效果以及安全性进行评价，为临床开展 PRP 治疗 FS 提供循证医学证据。

材料与方法

本研究方案预先已在 PROSPERO 上注册，注册号：CRD42022359444。具体流程操作严格执行PRISMA 声明。

一、纳入标准与排除标准

1. 纳入标准：( 1 ) 随机对照研究 ( randomized controlled trial，RCT )；( 2 ) 研究对象为未行手术治疗的 FS ( 肩周炎 / 粘连性关节囊炎 ) 患者；( 3 ) 以关节腔注射 PRP 作为干预方式；( 4 ) 以下结局指标至少包括一项及以上 [ 疼痛视觉模拟评分 ( visual analogue scale，VAS )、肩关节活动度 ( ROM )、美国加州大学肩关节评分 ( UCLA )、肩关节疼痛残疾指数 ( SPADI )、前臂肩手残疾问卷 ( DASH ) 等 ]。

2. 排除标准：( 1 ) 数据不完整，无法进行分析的文献；( 2 ) 无法获得全文的文献；( 3 ) 重复文献；( 4 ) 非随机对照研究 ( non randomized controlled trial，nRCT ) 文献。

二、检索策略

在 PubMed、WOS、Embase、CNKI、Wanfang、VIP 等数据库上进行检索。检索文献时间范围为建库起至 2022年 9月，英文检索关键词：Frozen Shoulder、Periarthritis of shoulder、Adhesive Capsulitis of the Shoulder、Pes Anserine Bursitides；Platelet-Rich Plasma；中文检索关键词：冻结肩、肩周炎、五十肩、漏肩风、凝肩、肩凝证；富血小板血浆。检索对象为使用 PRP 治疗 FS ( 粘连性关节囊炎 / 肩周炎 /五十肩 ) 的研究。没有语言限制。

三、文献筛选与数据提取

文献由 2 位研究人员独立筛选，并提取纳入研究的数据信息，出现分歧的由第 3 位研究者进行评估，协商一致后最终确定。提取完毕无异议后，录入到 RevMan5.4 软件进行分析。

四、文献质量评价

根据 Cochrane Collaboration 的随机对照试验工具进行[11]文献质量评价。

五、统计学处理

采用 RevMan5.4 软件对数据进行分析。二分类变量选择相对危险度 ( relative risk，RR) 及 95% 可信区间 ( confidence interval，CI)。连续型变量选择Mean±SD 及 95%CI。异质性检验方面选择χ2检验和I2检验进行评价，由于纳入的各研究在对照方式上不尽相同，故使用随机效应模型进行相对保守的分析。当P＜ 0.05 时差异有统计学意义。

结 果

一、文献检索结果

共检出 974 篇文献。下载阅读全文初步筛选出18 篇，仔细阅读全文后，再次排除 8 篇文献 ( 3 篇数据不完整[12-14]，2 篇无法获得全文[15-16]，3 篇队列研究[4,17-18])，最终纳入 10 篇 RCT[1,19-27]。文献筛选的流程见图 1。

本研究共纳入 10 篇 RCT 文献[1,19-27]，717 例，其中 PRP 组 362 例，生理盐水对照 15 例，关节腔注射皮质类固醇 ( articular injection corticosteroids，AICS ) 对照 295 例，空白对照 20 例，关节松解术对照 25 例。基本资料如下 ( 表 1 )。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flow chart of literature screening

表1 纳入文献的基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included literature

二、文献质量评价

5 篇文献[1,20,25-27]仅描述了随机，未具体描述随机方式，定义为“不确定风险”；8 篇文献[1,19-20,22,24-27]未描述分配隐藏方法，定义为“高风险”；盲法方面，仅有 5 篇文献[21-25]明确指出盲法措施，其余文献均定义为“高风险”；其它偏倚方面，3 篇文献[19,25,27]未描述，定义为“不确定风险”，1 篇文献[20]作者系该期刊编委，定义为 “高风险”；所有文献结局指标均报道完整，无选择报道 ( 图 2，3 )。

图2 RCT 研究的质量评价结果Fig.2 Quality assessment results of the RCTs

图3 RCT 研究的质量评价结果Fig.3 Quality assessment results of the RCTs

三、VAS 评分

9 篇文献[1,19,21-27]采用 VAS 评分作为结局指标，1 篇[21]的 VAS 评分评价方式与其余研究有差异，无法统一纳入分析，对剩余研究的 VAS 评分进行分析。结果提示，整体上 PRP 组的 VAS 评分改善程度显著优于对照组 [MD= -0.51，95%CI( -0.88，-0.14 )，P= 0.007 ] ( 图 4 )。

图4 VAS 评分森林图Fig.4 Forest plot of VAS

四、关节 ROM

6 篇文献[21-25,27]采用治疗后肩关节 ROM 作为结局指标，以评估治疗后患者肩关节功能的恢复情况，共包括主动与被动地前屈、后伸、外展、内旋、外旋 10 个方面的指标。

分析显示，除被动后伸外 [MD= 2.25，95%CI( -0.77，5.28 )，P= 0.14 ]，PRP 组治疗后的肩关节其余各方向的主被动 ROM 改善情况较对照组均存在显著优势 [ 主动屈曲：MD= 12.70，95%CI( 7.44，17.95 )，P＜ 0.000 01；被动屈曲：MD=9.47，95%CI( 3.80，15.14 )，P= 0.001；主动后伸：MD= 3.45，95%CI( 2.39，4.50 )，P＜ 0.000 01；主动外展：MD= 13.54，95%CI( 8.42，18.66 )，P＜0.000 01；被动外展：MD= 14.26，95%CI( 5.97，22.56 )，P= 0.0008；主动内旋：MD= 5.16，95%CI( 1.84，8.48 )，P= 0.002；被动内旋：MD= 3.65，95%CI( 1.15，6.15 )，P= 0.004；主动外旋：MD=10.50，95%CI( 5.47，15.53 )，P＜ 0.0001；被动外旋：MD= 6.00，95%CI( 1.82，10.19 )，P= 0.005 ]( 图 5 ) ( 以主动前屈为例 )。

图5 主动前屈活动度森林图Fig.5 Forest plot of active flexion

五、UCLA 评分

3 篇文献[1,19,23]采用 UCLA 评分作为结局指标。分析结果显示，整体上，治疗后 PRP 组的 UCLA 评分具有显著优势 [MD= 3.31，95%CI( 1.02，5.60 )，P= 0.005 ] ( 图 6 )。

图6 UCLA 评分森林图Fig.6 Forest plot of UCLA

六、SPADI

共有 3 篇文献[20-21,25]报道了治疗后的 SPADI，其中有 1 篇[20]仅报道了疼痛和残疾指数 ( SPADI Pain、SPADI Disability ) 而未报道 SPADI Total，另外 2 篇则报道了三项指标。

分析结果表明治疗后 PRP 组 SPADI 值的改善显著优于对照组。SPADI Total [MD= -17.33，95%CI( -29.80，-4.85 )，P= 0.006 ]；SPADI Pain[MD= -5.09，95%CI( -10.17，-0.01 )，P= 0.05 ]；SPADI Disability [MD= -9.59，95%CI( -15.39，-3.79 )，P= 0.001 ] ( 图 7，以 SPADI Total 为例 )。

图7 SPADI Total 森林图Fig.7 Forest plot of SPADI Total

七、DASH

共 2 篇文献[22,24]采用 DASH 评分作为结局指标。分析结果表明，两组的 DASH 评分改变无显著差异 [MD= -3.86，95%CI( -7.79，0.07 )，P= 0.05 ]( 图 8 )。

图8 DASH 评分森林图Fig.8 Forest plot of DASH

八、治疗有效率

仅 1 篇文献[26]采用治疗效果分级作为结局指标，进而可以换算出治疗后的有效率，PRP 组有效率为 68%，对照组有效率为 52%。另有 1 篇队列研究[17]以及因数据不全被剔除的研究[14]同样将治疗效果分级作为结局指标，两项研究 PRP 组有效率分别为 97.3% 和 92.0%，对照组有效率分别为 81.1%和 81.0%。所以此三项研究结果均表现出 PRP 相较于对照治疗更加有效。

九、异质性分析

所有结局指标的异质性检验结果均显示：P＜0.05，I2＞ 50%。通过逐一法，未发现明显异质性来源，究其原因，PRP 使用及制作方式国际无通用标准，对照组治疗方式也不尽相同，这些可能是异质性的来源。治疗方式上，共有一项研究为关节松解术，一项为空白对照，一项为生理盐水对照，其余皆为皮质类固醇对照 ( 类固醇种类也不尽相同 )，以对照组的不同治疗方式进行亚组分析显示 ( 以 VAS评分为例 )，( 图 9 ) 异质性均较大 (I2＞ 70% )。为保守分析，本研究均采用随机效应模型进行分析，方法部分已有论述。

图9 VAS 评分不同对照方式亚组分析森林图Fig.9 Forest plot of subgroup analysis of VAS with different control methods

十、偏倚分析

对纳入研究数目最多的 VAS 评分进行偏倚分析。观察可见漏斗图对称分布，多数研究位于漏斗图顶部，未发现明显的偏倚风险 ( 图 10 )。

图10 VAS 评分漏斗图Fig.10 Funnel plot of VAS

讨 论

分析结果表明，PRP 相比于对照组，能显著改善临床结果、降低复发率，且更为稳定，不仅在早期 ( 1 个月内 ) 能较明显改善肩关节功能并缓解疼痛，中远期 ( ＞ 12 周 ) 疗效也较可观，安全性也有一定的保障，支持了本研究的假设。

随访结果提示，术后早期随访 ( 1～4 周 ) 两组均有疗效，但疗效差异无统计学意义，术后中期随访优势渐显，尤以第 3 个月 ( 12 周 ) 时 PRP 组疗效优势最为显著，长期随访 ( 24～48 周 ) 两组疗效皆有所下降，差异逐渐变小。这种结果可能与 FS 的自然病程发展有关，FS 作为一种自限性疾病，病情发展分为 3 个阶段[20]，纳入的研究中，患者病程多处于第 4～5 个月，治疗 3 个月时，病程正处于冻结期 ( 4～12 个月 )，PRP 组疗效优于对照组，而治疗后半年甚至 1年，患者病程发展多已进入解冻期( 12～42 个月 )，自然病程也可能会出现疼痛减轻、关节 ROM 逐渐恢复，所以 PRP 的优势逐渐减小。

现在大多数临床医师常规会选择口服或关节腔注射激素、理疗来治疗 FS[28-30]，其中又以 AICS 疗法最为常见，且疗效可观。本研究结果显示，与以 AICS 为代表的治疗方式相比较，PRP 疗法更能改善患者临床症状，疗效也更为持久。这一结论与国内外很多学者进行的临床观察研究结果基本相同[18,22]。而安全性方面，有大量临床以及动物研究显示 CS 的使用可能造成软骨伤害[31-32]甚至骨坏死[33-34]，且药量越多损害作用越明显。故而在关节疼痛的临床治疗工作中，宜避免使用 CS。而本研究纳入文献中除 Shahzad 等[23]以及 Karabas 等[21]未对不良反应予以报道外，其余均显示治疗过程中未出现不良反应，这可能与 PRP 本身是自体血液成分有关，没有排异反应的担忧。过去关于 PRP 的相关研究也支持其是一种安全有效的生物疗法，止痛有效率在 70%～80% 左右[35]，影像学评估治疗后有效率为 70% 左右，明显高于对照组的 40% 左右[36]，王恒等[37]的 Meta 分析指出 PRP 使用后的并发症发生率为 11.6%，而对照组的并发症发生率为 27.6%，陈娟等[38]指出 PRP 组及对照组不良反应率差异无统计学意义，均主要为膝关节肿胀疼痛，为术后常见并发症，且多数在处理后的 6 h 内症状消失。这些不良反应及并发症多与 PRP 本身无关[39]，故 PRP 的治疗是具有安全性的。

目前，关于 PRP 治疗 FS 疗效方面的系统评价和 Meta 分析很少，与本研究相比，Yu 等[40]的 Meta分析纳入的原始研究不全，存在 nRCT 与 RCT 混合分析的情况，且参与分析的结局指标很少。而本研究包含的原始 RCT 研究更多，结局指标分析也更全面和详细。本研究对各项结局指标进行了全面系统的分析，评价了 PRP 治疗 FS 的疗效及安全性，为临床治疗提供了循证依据。

本研究尚存在以下局限性：( 1 ) 当前关于 PRP 的临床研究，在制备和使用方式上尚无共识 ( 表 1 )，这可能造成一定的偏倚，过去关于 PRP 的众多 Meta分析中也存在这一局限性[41-42]，故本研究均采用较保守的随机效应模型进行分析以降低此种偏倚；( 2 ) 原始研究样本量普遍较少，还需要更多高质量、多中心、大样本、长随访的 RCT 来证实本研究的结论；( 3 ) 各个研究的随访时间长短不一，同一种结局指标的记录形式也不尽相同，这可能会影响评估结果，产生一定的偏倚性，本研究已尽可能降低该因素的影响。而上述这些因素可能会对结果的证据等级产生一定程度的影响。

综上所述，与常用的其它治疗方法相比，PRP疗法不仅在短期内能改善 FS 患者的疼痛和功能，并且还有一定的中长期效应，且安全性可靠。然而，限于研究样本较少，上述结论尚需大样本、长随访的多中心 RCT 来验证。