肌萎缩侧索硬化症个案处方用药规律挖掘*

滕羽鸥，朱 顺，李 婷，倪敬年，魏明清，时 晶

（北京中医药大学东直门医院，北京 100700）

肌萎缩侧索硬化症（ALS）以逐渐加重的肌肉无力、萎缩、肌束震颤、延髓麻痹及锥体束损害为主要表现，是运动神经元疾病中最常见的类型［1］。50%的患者平均存活时间为2.5 年，5 年存活率为20%，10 年存活率为10%［2］。目前，现代医学对ALS的治疗方法有限，药物治疗以利鲁唑［3］、依达拉奉［4-5］为主，但能否适用于疾病全程仍存在争议［6］。ALS 属中医“痿证”范畴，既往报道的个案、专家经验及小样本的临床干预性队列研究均提示中药治疗ALS 有一定疗效，但分散的个案报道观点差异较大。为此，本研究中收集了中医治疗ALS 公开发表的个案报道，并借助中医传承计算平台系统进行数据挖掘，总结用药规律，形成“经验-知识-证据”的转化，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

以篇名含“肌萎缩侧索硬化”或“运动神经元病”检索中国知网（CNKI）自建库起至2022 年11 月的有关文献，然后人工筛选其中以中医治疗的个案文献。筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：文献中提及诊断为ALS，或诊断为运动神经元疾病且根据症状考虑属ALS；应用中药治疗，药物名称明确（按2020 年版《中国药典（一部）》规范涉及的中药名，如山萸肉规范为山茱萸，熟地规范为熟地黄等）。

排除标准：综述、理论研究、实验研究、护理、科普保健类文章；中药组方成分不明确；中药使用方法非口服；应用针刺等非中药疗法；1 个案例多篇刊发（仅纳入1篇）。

1.3 数据录入与分析

将规范化的数据录入Excel 软件制成表格，导入中医传承计算平台（V 3.0）；使用平台数据分析中的统计分析、方剂分析模块，统计复方中组方药物的使用频次（率）、四气（性）、五味、归经、功效并作图；通过聚类分析（设置聚类个数为3～5 个，采用k - means算法提取核心药物组合）和关联规则分析（设定支持度为20，置信度为0.8），挖掘处方用药规律和核心药物组合。

2 结果

2.1 文献检索与筛选

初步检索到文献4 530 篇，初筛出个案报道文献110篇，最终纳入个案139个。

2.2 用药频次

共纳入中药组方139 个，中药218 味，累计使用频次1 946 次；平均每种中药出现8.93 次，使用频率大于10%的中药45 味，累计使用频率72.30%。其中使用频次最高的为黄芪，其次为当归，频数分布曲线（见图1）显示高频药味少，频次占比高，提示存在ALS 治疗的常用药物组合。使用频次排前10 的药物的常用剂量见表1（规定剂量范围摘自2020 年版《中国药典（一部）》）。

图1 高频中药使用频次分布及拟合曲线Fig.1 Distribution of use frequency of high - frequency Chinese materia medicas and fitting curves

表1 高频中药常用剂量（g）Tab.1 Common does of high-frequency Chinese materia medicas（g）

2.3 性味归经

药性以温性为主（47.35%），其次为平性、寒性；药味以甘味为主（42.45%），其次为苦味、辛味；归经以脾经为主（20.29%），其次为肝经、肾经。详见图2（同一中药的不同性味归经均纳入统计）。

图2 中药性味归经统计雷达图A.Nature B.Flavor C.Meridian returnedFig.2 Radar chart of nature，flavor and meridian returned of Chinese materia medicas

2.4 药物功效分析

治疗ALS 的常用药物详见表2［其中仅列出使用频次排前9 中药类别及各类（含亚类）使用频次≥10 次的代表中药］。以补虚（又分补气、补血、补阳、补阴）类为主；其次为化痰类，包含利水渗湿类、祛风湿类、化湿类和化痰止咳平喘类。若需益气温阳，常在温阳的基础上加黄芪。

表2 中药功效归类（次）Tab.2 Classification of efficacy of Chinese materia medicas（time）

2.5 组方规律分析

共提取药物组合98 个，涉及中药24 味，各中药间的关联情况见图3。结合药物功效（见表2）分析，ALS的治疗原则以补虚为主，常用中药组合见表3（各类别取使用频次排前2 的组合，药物组合中包含的药对不列入）。

图3 中药关联情况Fig.3 Association of Chinese materia medicas

表3 常用中药组合频次分布Tab.3 Distribution of frequency of common drug combinations

2.6 聚类分析

共提取出核心中药组合5类，详见表4。

表4 核心中药组合聚类（n=139）Tab.4 Cluster analysis of core drug combinations（n = 139）

3 讨论

ALS的病理机制是运动神经元损伤，因累及部位不同，有肢体起病和延髓起病之分，以前者多见，其首发症状常不对称，起病部位常较局限，以手部肌肉无力和萎缩最多见，部分患者可表现为足部肌肉无力，如足下垂［1］；后者主要表现为言语不清、吞咽困难、舌肌萎缩和舌肌纤颤［1］，多因呼吸吞咽肌群受累导致。总之，ALS表现因累及部位不同而有差异，但其本质仍为痿证。

古代中医无ALS 病名，但《黄帝内经》记载，五脏内热、湿热不攘是痿证的核心病机，为以补虚为主、兼顾清热去湿的治疗原则奠定了基础，其治痿独取阳明的论述更是强调了治疗脾胃的重要作用。后世诸家在《黄帝内经》五脏热的基础上强调五脏精血虚耗，可见脾胃虚、肝肾虚、气血虚，在湿热的基础上归纳了热、痰、湿、瘀等病理因素，提示临床以补益为主，兼顾清热、化痰湿、活血化瘀诸法。

随着医学的发展，现代医家逐渐将ALS 从痿证中单列出来明确诊断，但ALS的中医治疗经验目前仍以个案报道为主，早在1985 年，姚树田［7］以补中益气为法治疗ALS 即取得了疗效。随着经验的积累，一些古代名方化裁后成功通过了2～3个月干预性队列研究的验证，提示以补虚为主兼顾清热、化痰湿的治疗原则切实可行。

既往研究发现，古代医家治疗ALS 样痿证用药的药性以温、平、微温、寒为主，药味以甘、苦、辛为主，归经以肝、脾、肾经为主［8］，本研究结果与之一致。分析原因，中药性温、平，味甘者，多有补益作用，因ALS 以肝脾肾虚多见，故选用归肝、脾、肾经诸药为主。治热以寒药，苦寒能清湿热，辛散能化痰湿、通络祛瘀，故辨证配伍性寒，味苦、辛之药兼以泻实。就具体用药而言，古代医家治疗ALS 常用当归、茯苓、牛膝、熟地黄、甘草、人参、黄芪、白术等，方用四君子汤补气、六味地黄丸补阴、四物汤补血、生脉饮补气阴、地黄饮子补阴阳、二妙丸清湿热［8］。与之相比，现代医家更常用黄芪、白术、党参等补气之药，亦在补益气血阴阳的基础上增加了补阳还五汤、调元健步丸等虚实兼顾的处方，体现了从ALS以虚为主到兼顾泻实的辨证用药的进步。

本研究中发现，ALS的治疗以补虚为主，常用黄芪-白术-党参补气，当归-熟地黄及当归-白芍补血，巴戟天- 肉苁蓉、巴戟天- 附子补阳，熟地黄- 山茱萸、熟地黄-茯苓补肝肾。值得注意的是，补气药中以黄芪使用频次较高。黄芪味甘，性微温，归肺、脾经，具有益气、固脱、生肌、利水功效，具有“补气兼扶阳，走而不守”［9-10］的特点。与人参相比，黄芪更适用于内伤疾病，张仲景《伤寒论》多用人参，《金匮要略》多用黄芪即是例证。临床不同剂量黄芪功效有所差异，大剂量多补气，小剂量可升阳［11］，故治疗ALS 多用大量黄芪，如邓铁涛教授常用黄芪30～120 g［12-13］。在补虚的基础上，临床或加升麻、柴胡升阳益气，或加附子温阳，或加陈皮理气行滞、补气防壅，以增补虚之效。若兼痰湿、内热、瘀血、内风诸证，常用茯苓、泽泻利水渗湿，石菖蒲、远志化痰开窍，薏苡仁、木瓜、苍术、黄柏清利湿热，生地黄、知母滋阴清热，或加牛膝、川芎、鸡血藤活血化瘀，加全蝎、地龙、僵蚕熄风通络。

但本研究也存在一定不足。一是因样本量较小，本研究中未能将累及不同部位的ALS 加以区分，纳入患者以累及肢体为主，较少涉及累及延髓的患者；二是本研究基于公开发表的病案，时间跨度长，地域广泛，各医家用药习惯有所差异，未能形成各中药的参考用量。在今后的研究中，应根据ALS 不同的累及部位和用药特点加以分析，并探讨药物剂量导致的可能的疗效差异，以期为临床提供更详细的参考。

综上所述，本研究基于中医传承计算平台，探索了ALS 的处方用药规律，形成了“经验- 知识- 证据”的转化，可为临床治疗提供参考。