基于文献计量学的国内外同种异体骨软骨移植研究现状分析

马永胜,林啟泰,李泽昊,李美明,张城铭,李鹏翠,段王平,卫小春

(山西医科大学第二医院骨科,骨与软组织损伤修复山西省重点实验室,山西 太原 030001)

同种异体骨软骨移植(osteochondral allograft transplantation,OCA)具有多种优点,可用于大型或多部位的骨软骨缺损[1-4],能同时修复软骨和软骨下骨,并支持早期负重[5]。迄今为止,OCA已经进行了40多年,患者术后满意度高达80%,10年存活率为75%～85%,并有很高的运动重返率[3,6-7]。尽管如此,OCA仍会存在失败的可能,主要的原因可能是免疫排斥反应、微生物感染或移植物-宿主软骨曲率不匹配等[8-10]。此外,OCA技术受到国家法规政策和供体数量的影响,在一些国家仍未开展或者开展较少。随着运动事业的快速发展,临床上局限性关节软骨损伤患者逐渐增多,尤其以青壮年患者为主,OCA技术为年轻或活跃的患者提供了重返运动的可能[7,11-13]。本研究旨在对近百年来该领域内中、英文研究论文进行文献计量学分析,了解OCA的国家分布、发展趋势等研究现状,以及中国和国际研究界感兴趣的研究主题及其变化趋势,更重要的是,为未来研究提供潜在的研究方向。

1 资料与方法

1.1 资料来源 中文文献选择中国知网数据库即中国知识基础设施(China national knowledge infrastructure,CNKI)进行检索,选择高级检索,设置“异体”and(“骨”or“软骨”)and“移植”为检索式进行主题检索,文献类别选择“学术期刊”,语言类别为中文。

英文文献选择Web of Science(WOS)数据库核心合集进行检索,设置(“cartilage” or “cartilages” or “osteochondral”) and (“allograft” or “allografts” or “allogeneic transplants” or “allogeneic transplant” or “transplant,allogeneic” or “transplants,allogeneic” or “allogeneic grafts” or “allogeneic graft” or “graft,allogeneic” or “grafts,allogeneic” or “homografts” or “homograft” or “homologous transplants” or “homologous transplant” or “transplant,homologous” or “transplants,homologous”)为检索式进行主题检索,文献类别选择“article”和“review”,语言类别为“English”。

中英文文献检索起始不限时间,截止时间为2023年11月1日。

1.2 方法 为保证文献质量以及数据的科学性和有效性,对所有文献进行人工筛选,首选排除会议摘要、专利、报纸文章等,再进一步删除重复文献,最后通过文献标题和摘要删除与主题明显不相关和信息不全的文献,最终纳入有效文献988篇,其中中文文献93篇,英文文献895篇。从检索到的文献中提取完整记录和引用参考文献进行文献计量学分析,如标题、出版年份、作者、国籍、作者机构、出版期刊、摘要和关键词等。从CNKI和WOS下载基于文献计量学特征的信息,并导入Microsoft Excel 2019和VOSviewer(v.1.6.20)进行分析。

2 结 果

2.1 文献特点分析 为了解OCA研究现状,通过阅读中英文文献题目和摘要,将所有纳入的论文归类为基础研究、临床研究、综述和其他。基础研究是指OCA的细胞实验、动物实验或体外实验等;临床研究是指OCA临床效果;综述是指全部或部分涉及OCA的文献综述;其他是指术式介绍、计算机分析、术后康复、经济成本、法律法规、微生物学等少量文献。此外,基础研究根据研究方向进行细分：保存(移植物的体外保存方法)、力学(移植物的生物力学研究)、免疫(移植物与宿主的免疫学研究)、机制(OCA机制及转归)、方法(OCA技术的方法学)、药物(OCA和药物联合治疗)。通过文献计量学分析不同分类的中英文文献对比情况。

英文文献中,综述文献占比最多,为33.52%(300篇),临床研究29.94%(268篇),基础研究28.49%(255篇),其他为8.04%(72篇)(见图1)。基础研究中,软骨保存研究占比最多,占全部英文文献的13.85%(124篇),其次是力学4.13%(37篇),免疫4.02%(36篇)和机制3.80%(34篇)(见图2)。其他类型中,术式介绍30篇,计算机分析26篇,经济学6篇,微生物学5篇,术后康复2篇,数据库分析2篇,法律法规1篇。

图1 总文献分类对比图

中文文献中,综述文献占比最多,为62.37%(58篇),临床研究8.60%(8篇),基础研究29.03%(27篇)(见图1)。基础研究中,机制研究占比最多,占全部中文文献的17%(16篇),其次是保存4%(4篇)和方法3%(3篇)(见图2)。

2.2 年度发文量分析 年度发文量分析可以在一定程度上揭示国内外对OCA领域的研究热度。分别对WOS和CNKI纳入的文献进行年度发文量分析,年度发表文献趋势如图3所示。每年的发文量随着时间推移而增加,总体呈上升趋势。在OCA领域中,国外比国内研究起步更早。2000年之前,国内外研究缓慢增长;2000年之后,国外研究呈迅速上升趋势,WOS数据库显示2000年发文量为4篇,2022年发文量为59篇,增长了13.75倍。2021年发文量最高,年发文量为95篇。相比于英文文献发表数量,中文文献增长速率缓慢,2011年年发文量最高,年发文量为8篇。

2.3 国家分析 通过VOSviewer软件对纳入的988篇文献进行国家分析,全球有42个国家参与了OCA相关研究,图4显示了OCA研究文献在世界各地的分布情况。其中,美国遥遥领先于其他国家,发文量最多(625篇,63.26%),接下来是中国(132篇,13.36%,含93篇中文文献)、加拿大(72篇,7.29%)、意大利(41篇,4.15%)、英国(37篇,3.74%)(见图4～5)。国际合作网络显示了国家之间的密切合作(见图5)。图中的圆圈大小代表该国家发表的论文数量,圆圈之间的线条表示国家之间的合作程度,线条越宽,合作越强。合作强度最多的是美国,其次是意大利、巴西、加拿大、德国。中国为第10名,与加拿大合作最多。

图4 参与OCA研究的国家可视化地图

2.4 机构分析 通过VOSviewer软件对纳入的895篇英文文献进行机构分析。共有825家机构参与了OCA领域的相关研究,表1列出了对该领域做出最大贡献的10家机构,排名前10的机构总共发表了404篇论文,占英文文献的45.14%。发表论文数量最多的是Rush University(82篇),其次是Hospital for Special Surgery(71篇)和Scripps Clinic(53篇)。值得注意的是,全球十大机构中,除了University of Alberta和University of Toronto位于加拿大外,其他8家机构均坐落在美国。

表1 发文量排名前10位的机构

纳入93篇中文文献,排名前10的机构共发表了40篇论文,占中文文献的43.01%。发表论文数量最多的是泰山医学院(10篇),其次是解放军总医院(8篇),第二军医大学附属长海医院(4篇)和华中科技大学同济医学院附属协和医院(4篇)(见表1)。

2.5 作者分析 通过VOSviewer软件对纳入的895篇英文文献进行作者分析,共有2 817位作者在OCA领域做出了贡献。排名前10的作者共发表了319篇论文,占英文文献的35.64%。Brian J Cole发表的OCA相关论文最多(61篇),随后是William D Bugbee(53篇)和James LCook(38篇)(见表2)。值得注意的是,前10名作者全部来自于美国,Brian J Cole和Adam B Yanke见于Rush University;William D Bugbee,Julie C Mc Cauley和Pamela A Pulido见于Scripps Clinic;James L Cook和James P Stannard见于University of Missouri;Andreas H Gomoll和Riley J Williams 3rd见于Hospital for Special Surgery。

表2 发文量排名前10位的作者

纳入93篇中文文献,排名前10的作者共发表了34篇论文,占中文文献的36.56%。发表论文数量最多的学者是亓建洪(7篇),其次是刘玉杰(4篇)和王洪(4篇)。需要说明的是,国内发表论文前10的学者有5位来自于泰山医学院(见表2)。2012年亓建洪等完成冷冻保存的同种异体骨软骨移植物治疗3例膝关节全层骨软骨缺损[14],是为数不多的中文临床文献贡献者之一。此外,亓建洪多次发表中英文文献,主要在软骨的体外保存方面[15-19]。

2.6 关键词分析 论文中经常使用关键词来概括研究主题,对关键词的分析可以明确特定领域的研究热点和方向。对英文文献和中文文献分别进行关键词分析,并使用VOSviewer软件进行选择和分析[20]。图6和图7中的圆圈大小代表该关键词出现的频次,圆圈大小和出现频次成正比,圆圈之间的线条表示关键词之间的共现强度,线条数目和共现强度成正比。英文文献总共有1 101个关键词,出现频次前10的关键词可见表3。对出现频次大于10以上的29个关键词进行可视化分析,主要分为4个集群。第1集群：关节软骨的体外保存(红色);第2集群：膝关节的治疗(蓝色);第3集群：踝关节的治疗(黄色);第4集群：不同术式的比较(绿色)(见图6)。

表3 出现频次前10的关键词

图6 WOS中OCA领域关键词共现网络图

中文文献总共有143个关键词,出现频次前10的关键词可见表2。对出现频次>5的10个关键词进行可视化分析,主要分为3个集群。第1集群：膝关节的治疗(蓝色);第2集群：踝关节的治疗(黄色);第3集群：不同术式的比较(绿色)(见图7)。这些结果展示了迄今为止OCA领域最突出的研究主题。

2.7 期刊分析 WOS收录了172种学术期刊,表4显示了活跃在OCA领域的前10种期刊,合计约占该领域出版总量的51.17%。这些期刊的平均影响因子为3.03,最高影响因子为5.3。《American Journal of Sports Medicine》(AJSM),《Arthroscopy-the Journal of Arthroscopic and Related Surgery》(Arthroscopy),《Clinical Orthopaedics and Related Research》(CORR)和《Journal of Bone and Joint Surgery-American Volume》(JBJS-AM)均为TOP期刊。发表论文最多的是《AJSM》(97篇,10.84%),其次是《Cartilage》(70篇,7.82%)和《Arthroscopy》(50篇,5.59%)。此外,排名前10的期刊全部位于美国,这凸显了美国出版物的主导影响力。

表4 发文量排名前10位的期刊

CNKI收录了43种学术期刊,其中发表论文最多的是《中国组织工程研究》(18篇,19.35%),其次是《中国矫形外科杂志》(10篇,10.75%)和《中国骨伤》(6篇,6.45%)(见表4)。中华级期刊收录文献共7篇,发文量前10的期刊中仅有2种中华级期刊,收录文献4篇。

2.8 文章被引次数分析 在WOS数据库核心合集中查询英文文献的被引次数,从而进行分析。《Autologous chondrocyte implantation and osteochondral cylinder transplantation in cartilage repair of the knee joint——A prospective,comparative trial》是所纳入的英文文献中被引用次数最多的文献,共记被引600次。其次是《Observations on massive retrieved human allografts》被引用393次和《Articular cartilage injuries》被引用381次。被引用次数排名前10的英文论文中有4篇是出版于《JBJS-AM》,2篇出版于《AJSM》。此外,有2篇论文的通讯作者是William D Bugbee(见表5)。

表5 WOS核心数据库中被引用排名前10的论文

表6 CNKI数据库中被引用排名前10的论文

在CNKI数据库中查询中文文献的被引次数,从而进行分析。《膝关节软骨损伤的外科治疗进展》是所纳入的中文文献中被引用次数最多的文献,共记55次。其次是《关节软骨损伤治疗的最新进展》被引用43次和《关节软骨的缺损与修复》被引用31次。被引用次数排名前10的中文论文中《中国骨伤》、《中国矫形外科杂志》、《中国组织工程研究》和《中华骨科杂志》各出版2篇。

3 讨 论

本研究作为其领域内开创性的文献计量学分析,分析了OCA的全球研究热点和趋势,直观、系统地为研究人员和临床医生阐明该领域发展趋势和发展方向。本研究结果表明,OCA领域的研究越来越多,基础研究和临床研究同步发展。软骨保存、生物力学、免疫学和机制探索等基础研究越来越深入,并且和临床紧密相连。OCA相关手术技术的开发和创新,是临床领域的研究热点和前沿。OCA的法律法规、经济学、微生物检查等研究越来越全面。在关节软骨修复中,OCA技术重要性和实用性正被越来越多的临床医生和科研工作者发掘。

在过去的20多年里,与OCA修复关节软骨损伤相关的研究迅速增加。WOS数据库显示2000年发文量为4篇,2022年发文量为59篇,增长了13.75倍,在2021年发文量高达95篇,这反映了研究人员对OCA的研究兴趣日益增长。从全球发文量来看,美国在OCA研究中占据主导地位,占全球的63.26%。OCA技术在美国充分发展可能是由于同种异体骨软骨移植物的商业可获得性和大量已报道的临床成功病例[10,21-23]。相比之下,OCA技术在其他国家的可用性较低,这很可能是由于人口之间的文化和教育差异导致的捐赠率低,使得OCA移植物稀缺和昂贵[24-25]。中国在2002—2015年有过发展上升期,随后又进入缓慢发展期。目前,中国在OCA领域研究较少,主要以综述为主,基础研究较少,临床研究则有待进一步开展。总体来说,相比于英文文献,中文文献发文量较少,尤其是临床和其他类文献,中国的OCA临床研究还处于初步开展阶段,其他类型研究中法律法规、经济学、微生物检测等更是需要加强研究。中英文文献中综述类文献占比很高,由此可见,OCA在软骨修复中占据重要地位(见图1)。在基础研究中,英文文献着重于研究软骨保存,这可能是因为体外保存时如何维持软骨细胞活性是OCA临床应用急需解决的问题。而中文文献更专注于OCA机制研究,这可能是由于国内的OCA临床应用起步较晚,需要更多的机制研究,从而进行临床转化(见图2)。

OCA是一种恢复性软骨技术,可以恢复膝关节、髋关节、踝关节和肩关节的关节功能[10,22-23,26]。有研究表明,2000—2020年,膝关节研究的病例数占所有OCA病例的88.88%[3]。目前,OCA主要用于修复膝关节和踝关节软骨损伤,髋部和肘部软骨修复的OCA数据较少。因此,需要进一步的临床研究和长期随访,以评估该技术在肩部、髋部和肘部软骨损伤中的适应证和临床疗效。关键词分析结果显示,WOS中“knee”出现109次,“talus”出现35次,CNKI中“膝”出现6次,“距骨”出现6次,他们都属于高频出现的关键词(见表3)。同时关键词共现网络图中,WOS中“knee”和“talus”,CNKI中“膝”和“距骨”均占据重要地位(见图6～7)。这些都表明OCA常用于修复膝关节和踝关节软骨损伤。

OCA非常适合年轻、健壮的男性患者,因为他们想恢复高活动水平[12,27-28]。年轻患者在OCA手术后,有较高的运动恢复率和满意度,以及显著减少的疼痛。一项研究显示,75%～88%的患者在手术后8～10个月恢复运动,38%～80%的患者恢复到以前的比赛水平,总体移植失败率低于9.40%[29]。在关节软骨修复中,OCA被与其他修复术式进行比较,例如微骨折、自体细胞移植和自体骨软骨移植等。WOS中关键词“microfracture”出现45次,“autologous chondrocyte implantation”出现43次(见表3),这也代表着临床医生对软骨修复的手术治疗方式难以抉择。此外,OCA也是其他术式治疗骨软骨缺损失败后的一种选择,同时也是治疗大型或多部位的骨软骨缺损的最佳手术之一[1-4]。

许多研究描述了移植物的保存方法,英文文献中保存占基础研究的48.63%,中文文献中保存占基础研究的14.81%,但对于同种异体骨软骨移植物的最佳保存条件仍缺乏共识。骨软骨移植物保存方法有深低温、冷冻和新鲜保存等,不同的保存方法对免疫原性、软骨细胞活力和软骨生物力学等有不同的影响。深低温和冷冻保存法可以长期维持移植物的生物力学和降低免疫原性,但软骨细胞存活率较低[30-31]。新鲜保存法可以维持软骨细胞活力、细胞外基础和生物力学,但不能长期保存。目前,临床上首选使用新鲜保存的骨软骨移植物[3,21-32]。然而,保存期短可能会造成移植物处理不充分,如供体组织的获取、运输、加工和检测等时间不足[33-35]。因此,体外延长骨软骨移植物软骨细胞活力的保存研究在基础研究中占据很大比重。国内的OCA临床主要使用冷冻保存的骨软骨移植物[36-37],起步较晚,需要进一步开发骨软骨移植物体外保存方法。

新鲜OCA的成功依赖于提供可行的软骨和稳定的软骨下骨,但是仍可能会失败。OCA失败的主要原因往往不在软骨方面,而在于软骨下骨,通常表现为移植物塌陷,软骨下骨囊肿,移植物界面不愈合和异常疼痛等[2,7,38-39]。生物力学和移植物宿主免疫排斥可能是OCA失败的潜在原因[9,39-42]。因此,国内科学家们需要重点关注OCA的生物力学和免疫学研究。

本研究是相对全面和客观的,但也有一些不可避免的局限性。这项研究中的所有出版物都是从CNKI和WOS数据库核心合集中提取的,没有使用万方数据库,PubMed、Scopus和Cochrane等其他数据库进行文献搜索。有可能一些相关研究没有被纳入,导致选择偏差。此外,本研究的文献是手动筛选,筛选过程可能会出现遗漏。

4 结 论

同种异体骨软骨移植的文献计量学研究阐明了该领域的发展趋势和研究热点。通过深入的文献回顾和综合研究发现,中英文文献在OCA领域的相关研究发文量总体呈上升趋势,但国内OCA相关研究起步较晚,相比于国外OCA的发展还有一定距离。尤其是法律法规、微生物检测、经济学等方面需要重点关注和发展。目前,应借鉴国外OCA发展先进经验,根据中国国情,在OCA领域进行多方面的发展,开展多学科研究,最终形成全面、专业的OCA技术,从而提高OCA技术在国内的可用性,最终为患者带来更好的治疗效果。