瑞马唑仑用于老年食管早癌患者行食管内镜黏膜下剥离术的价值及对术后认知功能的影响

张沛 杨木强 赵蕾 李利霞

食管癌是我国发病率较高的恶性肿瘤，常见于中老年群体。随着社会发展及食管镜、胃镜检查的普及，食管早癌的检出率越来越高，临床多使用食管内镜黏膜下剥离（Endoscopic submucosal dissection，ESD）术治疗食管早癌，其作为新型的内镜微创技术，相对于传统手术方式优势明显，具有并发症少、侵袭性小与恢复快等优点[1，2]。研究显示[3]，不同麻醉药物对老年患者行食管ESD 术的预后影响有一定差异。瑞芬太尼多用于全麻手术诱导与维持镇痛，其起效迅速、蓄积少、镇痛效果好；丙泊酚作为临床常见的麻醉药物，其起效迅速、可控性较强、术后苏醒快。但是这两种药物都会引起心动过缓、呼吸暂停等并发症[4，5]。而瑞马唑仑多用于全麻手术，其属于新型苯二氮䓬类药物，具有恢复用时短、起效迅速、无严重不良反应、体内蓄积少等优点，并且还具备丙泊酚的有效性与咪达唑仑的安全性[6，7]。但瑞马唑仑对老年食管早癌患者术后认知功能的影响仍然需要进一步探究。基于此，本研究选择120 例老年食管早癌患者为研究对象，对瑞马唑仑的麻醉效果及对术后认知功能的影响进行探讨。

1 材料与方法

1.1 一般资料选取2021 年5 月～2023 年5 月我院就诊的120 例老年食管早癌患者为研究对象，均行食管ESD 手术，按信封随机法分成两组，各60 例。其中对照组女22 例，男38 例，年龄60～82 岁；试验组女23 例，男37 例，年龄61～73 岁。两组性别、年龄、肿瘤部位和侵入深度等基线特征对比，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。纳入标准：①均经组织病理学和食管镜诊断确诊；②预计生存时间超过3个月；③黏膜内癌者；④有明确可检测的肿瘤病灶。排除标准：①病灶局部合并静脉曲张；②对所用药物过敏；③合并其他原发肿瘤；④术前明确伴黏膜下浸润。本研究经我院伦理委员会审核并批准。

表1 两组基线特征比较

1.2 治疗方法入室后，取平卧位，开放上肢静脉通路，并对患者血压、心电图、心率、脉搏氧饱和度与呼吸频率等进行监测，面罩给氧，氧流量8L/min，对照组静注丙泊酚（国药准字H20030115，规格20mL:0.2g，四川国瑞药业有限责任公司）进行麻醉诱导，剂量为1.5～2.0mg/kg，试验组静注瑞马唑仑[国药准字H20200006，规 格25mg（按C21H19BrN4O2计），宜昌人福药业有限责任公司]剂量为0.3mg/kg，待患者意识消失后两组均给予静注小剂量舒芬太尼（国药准字H20054171，规格1mL：50μg，宜昌人福药业有限责任公司），剂量为0.2～0.3μg/kg；苯磺顺阿曲库铵注射液[国药准字H20183042，规格5mL：10mg（按C53H72N2O12计），江苏恒瑞医药股份有限公司]剂量为0.15mg/kg，行气管插管后，对照组静脉泵入丙泊酚（把控输注浓度：2～3μg/mL）、瑞芬太尼（把控输注浓度：2～4ng/mL）[国药准字H20030197，规格1mg（以瑞芬太尼C20H28N2O5计），宜昌人福药业有限责任公司]，试验组静脉泵入瑞马唑仑（0.3～0.5mg·kg-1·min-1）、瑞芬太尼（把控输注浓度：2～4ng/mL）维持麻醉。患者改为左侧卧位，行食管ESD 术，术中对患者生命体征进行严密观察，如果心率小于55 次/min，则注射0.5mg 阿托品（国药准字H20237033，规格1mL：0.5mg，杭州民生药业股份有限公司）；如果收缩压低于80mmHg 或下降超过正常血压的20%，则注射麻黄碱（国药准字H21023893，朝阳龙城制药有限公司）6mg，在手术结束后，停止丙泊酚、瑞马唑仑及瑞芬太尼泵注。

1.3 观察指标①基线特征：记录两组性别、年龄、肿瘤部位和侵入深度等资料。②血流动力学：记录两组患者麻醉诱导前（T0）、麻醉诱导后（T1）、手术开始5min（T2）、术毕苏醒后5min（T3）时平均动脉压、心率和脉搏氧饱和度（SpO2）。③认知功能：应用精神状态评价量表（MMSE）[8]评估两组患者认知功能情况，分数0～30 分，得分愈高代表其认知功能愈好，其中＜27 分判定为认知功能障碍。④意识状态：应用意识状态量表（OAAS）[9]评估两组患者意识状态，分数0～5 分，得分越高代表其越清醒。⑤麻醉苏醒质量：记录两组患者拔管、呼吸恢复、定向力恢复和睁眼用时等。⑥不良反应：记录两组患者心动过缓、低氧血症、体动反应和呼吸抑制等不良反应发生率。

1.4 统计学方法采用SPSS 23.0 软件进行数据分析，计量资料以表示，组间比较用独立样本t检验，组内比较用配对t检验、F检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血流动力学比较对照组T1、T2 与T3时平均动脉压、心率与SpO2指标均低于T0 时（P＜0.05）；试验组T0、T1、T2 与T3 时平均动脉压、心率与SpO2指标对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；T0 时，两组平均动脉压、心率与SpO2指标对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；T1、T2 与T3 时，对照组平均动脉压、心率与SpO2指标低于试验组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2～4。

表2 两组平均动脉压比较（，mmHg）

表2 两组平均动脉压比较（，mmHg）

注：与T0 比较，*P＜0.05

表3 两组心率比较（，次/min）

表3 两组心率比较（，次/min）

注：与T0 比较，*P＜0.05

表4 两组SpO2 比较（，%）

表4 两组SpO2 比较（，%）

注：与T0 比较，*P＜0.05

2.2 两组认知功能比较两组术后2h、12h MMSE 得分低于术前，且试验组术后2h、12h MMSE 得分高于对照组（P＜0.05）；两组术后48h MMSE 得分与术前对比，差异无统计学意义，且两组术后48h MMSE得分对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组MMSE 评分比较（，分）

表5 两组MMSE 评分比较（，分）

注：与术前比较，#P＜0.05

2.3 两组意识状态比较两组术后6h、12h OAAS 得分高于术后2h，且试验组术后6h、12h OAAS 得分高于对照组（P＜0.05）；两组术后48h OAAS 得分与术后2h 对比，差异无统计学意义，且两组术后48h OAAS 得分对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表6 两组OAAS 评分比较（，分）

表6 两组OAAS 评分比较（，分）

注：与术后2h 比较，￥P＜0.05

2.4 两组麻醉苏醒质量比较试验组拔管、呼吸恢复、定向力恢复和睁眼用时均短于对照组（P＜0.05）。见表7。

表7 两组麻醉苏醒质量比较（，min）

表7 两组麻醉苏醒质量比较（，min）

2.5 两组不良反应比较试验组心动过缓、低氧血症、体动反应和呼吸抑制等不良反应发生率低于对照组（χ2=4.615，P=0.032）。见表8。

表8 两组不良反应比较[n（%）]

3 讨论

食管ESD 术是当前治疗食管早癌的重要手段，与以往传统手术方式相比有显著优势，该术式创伤小，患者耐受性较好，并且可以对同一患者进行多次ESD 治疗，特别是对于食管多部位原发肿瘤具有独特优势。然而，由于ESD 是一种对患者要求很高的内镜微创手术，如果操作不当，很容易引起穿孔、出血和术后认知功能障碍等并发症。其中老年ESD 手术患者早期易出现术后认知功能障碍，极大地提高了患者死亡率。

本研究结果显示，T1、T2 与T3 时，对照组平均动脉压、心率与SpO2指标低于试验组，试验组拔管、呼吸恢复、定向力恢复和睁眼用时短于对照组，提示在老年患者行食管ESD 手术中，应用瑞芬太尼与瑞马唑仑麻醉，有助于维持其血流动力学稳定，提高麻醉苏醒质量。窦豆等[10]纳入27 例手术患者进行研究，其中试验组（15 例）实施瑞马唑仑自控镇静，对照组（12 例）实施全凭静脉麻醉，结果表明，与T0 对比，对照组T1～T6 的SpO2均上升，T7的SpO2下降，T1、T2、T4 的MAP 均下降，与对照组同时间点对比，试验组T1～T3 的MAP 上升，T7 的SpO2均上升，与本研究结果相似。学者研究[10]表明，试验组T2～T7 的RR 均下降，T2～T6 的PETCO2均上升，而对照组T1～T6 的BIS 和RR 均下降，T3～T5、T7 的PETCO2均下降，T7 的PETCO2上升，与对照组同时间点对比，试验组T1～T7 的BIS 均上升，T3～T6 的RR、PETCO2均上升，与本研究结果不同。分析原因可知，平均动脉压是血液在动脉内的平均压力，是全身组织灌注的重要指标；SpO2是血氧饱和度的非侵入性监测指标，反映了血液中氧气的含量；心率也是评估麻醉效果的重要指标之一。丙泊酚作为短效型镇静剂，主要用于麻醉诱导及维持，具有苏醒快与起效快等优势，但其单一使用麻醉诱导效果较差，常与阿片类镇痛药，如瑞芬太尼合用[11～13]。然而，大量研究表明[14]，丙泊酚对术后认知功能障碍改善效果不佳，同时易引起机体循环与呼吸功能障碍，导致低氧血症、心动过缓等并发症[15]。瑞马唑仑作为一种超短效型镇静剂，其属于新型苯二氮䓬类药物，可通过激活含y 亚基的GABA 受体而发挥作用，具有苏醒快、镇静起效快等优点，且对人体呼吸、循环系统与认知功能影响较小[16，17]。由于瑞马唑仑能够被非特异性酯酶迅速水解，产生唑仑丙酸，但其对GABA 受体的亲和力较差，基本无药理活性，因此，使用瑞马唑仑进行麻醉诱导，可缩短患者的苏醒时间，改善麻醉苏醒质量[18]，并且相对于丙泊酚来说，瑞马唑仑能够直接作用于机体GABA受体，从而抑制神经元，发挥麻醉诱导效果，更好地维持血流动力学稳定，保护呼吸功能。同时，该药物仅利用组织酯酶，就可以代谢为安全的水解物，因而其起效快，患者呼吸恢复、定向力恢复快。

本研究发现，两组术后2h、12h MMSE 得分低于术前，且试验组术后2h、12h MMSE 得分高于对照组；两组术后6h、12h OAAS 得分高于术后2h，且试验组术后6h、12h OAAS 得分高于对照组；试验组心动过缓、低氧血症、体动反应和呼吸抑制等不良反应发生率（6.67%）低于对照组（20.00%），提示在老年患者行食管ESD 术中，应用瑞芬太尼与瑞马唑仑麻醉，有助于改善术后认知功能障碍，提高麻醉苏醒质量，减少不良反应。吴宣等[19]纳入80 例老年手术患者进行研究，对照组（40 例）注射等量生理盐水，观察组（40 例）使用瑞马唑仑麻醉诱导，结果表明，两组术后认知功能障碍总发生率对比无差异，与本研究结果不同。分析原因可知，MMSE 量表是一种常用的认知功能检查工具，用于评估老年人及其他可能患有认知功能障碍的人群的认知功能水平。瑞马唑仑对α1 亚型GABA 受体的选择性较高，而该亚型GABA 受体在抗惊厥与镇静等方面有一定优势，可使其迅速发挥神经抑制的作用[20，21]。同时该药物主要通过肝脏代谢，蓄积时间较短，不会产生显著的心脑血管抑制效果，有利于改善术后认知功能障碍，降低不良反应发生风险。

综上，在老年患者行食管ESD 术中，应用瑞芬太尼与瑞马唑仑麻醉，有助于维持其血流动力学稳定，改善术后认知功能障碍，提高麻醉苏醒质量，减少不良反应，可推广应用。但本研究仍存在不足之处，如研究用时较短，不能对瑞马唑仑的麻醉效果进行准确评价，故需要在今后的研究中通过更加全面和准确的数据对瑞马唑仑用于老年患者行食管ESD 术的价值及对术后认知功能的影响进行进一步探讨。