六味地黄丸合二至丸组方联合西医常规治疗对早期糖尿病肾病(肝肾阴虚证)患者的临床疗效观察Δ

张政赢,鞠 阳,刘晓宁,江冉冉,庞 坤,王 竞,路 露,王 晶,仝 超

(1.华北医疗健康集团峰峰总医院药剂科,河北 邯郸 056200; 2.华北医疗健康集团峰峰总医院内科,河北 邯郸 056200; 3.华北医疗健康集团峰峰总医院检验科,河北 邯郸 056200)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)为糖尿病常见并发症,表现为蛋白尿、水肿等主要症状,其发病率呈升高趋势,有资料显示,DN患者在所有糖尿病患者中所占比例高达40%,DN如不能及时控制,可发展为慢性肾衰竭,严重危及患者生命健康[1-2]。目前,西医治疗该病的主要方式为控制血糖和蛋白尿。研究发现,恩格列净除降糖作用外,还具有肾脏保护效果,能够降低肾脏复合终点风险,缬沙坦可改善DN患者的肾功能和炎性损伤,但二者疗效尚有欠佳[3-4]。中医可发挥保护肾功能、改善预后和降低不良反应等优势。六味地黄丸合二至丸组方(组方汤剂)源自《小儿药证直诀》和《医便》,其在慢性肾衰竭的治疗中效果较好[5]。但尚未有其治疗DN的研究报道。我院将六味地黄丸合二至丸组方联合恩格列净、缬沙坦用于治疗早期DN(肝肾阴虚证),发现其疗效较好,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2020年9月至2023年2月我院收治的DN患者128例。诊断标准:(1)西医诊断标准,根据《中国糖尿病肾脏病防治指南(2021年版)》[6]对DN进行诊断,由糖尿病所致超过3个月持续期的尿白蛋白/肌酐比值>30 mg/g和(或)肾小球滤过率<60 mL/(min·1.73 m2)。(2)中医诊断标准,中医辨证为肝肾阴虚证[7],症状为尿黄(常有尿浊)、失眠多梦、手足心热、眩晕耳鸣、腰膝酸软、大便干结、口咽干燥、两目干涩、舌红少苔和脉细数。纳入标准:符合上述诊断标准;为2型DN患者且初次诊断为DN,Mogensen分期为Ⅲ期[6];年龄18～75岁。排除标准:重要脏器发生病变者;有多种药物过敏史者;存在认知、精神等障碍者;近2周内接受糖皮质激素治疗者。

根据随机数字表法将患者分为观察组与对照组,各64例。观察组患者中,男性41例,女性23例;年龄41～73(57.46±8.27)岁;体重指数21～28(24.29±2.17)kg/m2;糖尿病病程5～19(11.65±2.11)年。对照组患者中,男性44例,女性20例;年龄42～72(56.98±8.22)岁;体重指数20～27(24.25±2.13)kg/m2;糖尿病病程4～19(11.53±2.14)年。两组患者临床资料具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准(批准编号:2020-LCLS-033),患者均签署知情同意书。

1.2 方法

(1)基础治疗:两组患者均接受健康教育、饮食指导,了解DN发病机制、注意事项等内容,禁食高糖、高钠盐、高脂食物,饮食以清淡、易消化为主。(2)对照组患者给予恩格列净片(规格:10 mg)和缬沙坦片(规格:80 mg)口服治疗,其中恩格列净片1次10 mg,缬沙坦片1次80 mg,均为1日1次,4周为1个疗程,共治疗2个疗程。(3)观察组患者在对照组的基础上联合六味地黄丸合二至丸组方治疗,组方:茯苓、泽泻各30 g,怀山药、生地黄各15 g,旱莲草、女贞子和山茱萸各12 g,牡丹皮10 g,甘草3 g;加冷水煎煮2 h,取汁300 mL,分早中晚餐后温服,1日1剂,4周为1个疗程,共治疗2个疗程。

1.3 观察指标

(1)血糖指标:治疗前后采集空腹静脉血,检测空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)水平。(2)肾功能:检测患者治疗前后尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)水平;收集治疗前后患者24 h尿液,检测尿白蛋白排泄率(UAER)水平。(3)检测患者治疗前后血清单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、转化生长因子-β1(TGF-β1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素1β(IL-1β)水平。(4)不良反应:用药期间观察低血压、头痛、水肿、腹泻和氨基转移酶升高等不良反应发生情况。

1.4 疗效评定标准

显效:症状消失,UAER恢复正常或降低>50%,HbA1c和FBG恢复正常或降低1/3,24 h尿蛋白定量降低>50%,肾功能恢复正常;有效:症状好转,HbA1c、FBG、UAER和24 h尿蛋白定量降低但不及显效标准;无效:症状无改善,上述指标升高或无变化[8]。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

观察组患者的总有效率较对照组更高(93.75%vs.81.25%),差异有统计学意义(χ2=4.571,P=0.033),见表1。

表1 两组临床疗效比较[例(%)]

2.2 血糖指标

治疗前,两组患者FBG和HbA1c水平的差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组患者的FBG和HbA1c水平均较治疗前显著降低,且观察组患者较对照组更低,差异均有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组患者治疗前后血糖指标比较

2.3 肾功能

治疗前,两组患者BUN、SCr和UAER水平的差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组患者的BUN、SCr和UAER水平均较治疗前显著降低,且观察组患者较对照组更低,差异均有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组患者治疗前后肾功能比较

2.4 血清MCP-1、TGF-β1和炎症因子水平

治疗前,两组患者血清MCP-1、TGF-β1、TNF-α和IL-1β水平的差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组患者血清MCP-1、TGF-β1、TNF-α和IL-1β水平较治疗前显著降低,且观察组患者较对照组更低,差异均有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 两组患者治疗前后血清MCP-1、TGF-β1和炎症因子水平比较

2.5 不良反应

对照组和观察组患者总不良反应发生率比较(12.50%vs.14.06%),差异无统计学意义(χ2=0.068,P=0.795),见表5。

表5 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

DN属于糖尿病微血管并发症,多由慢性高血糖引起机体代谢紊乱所致,该病呈进行性发展,可逐渐发展为肾小球纤维化,最终造成肾衰竭[9-10]。DN发病机制较复杂,可能与糖代谢紊乱、炎症和遗传等因素有关。西医常规治疗DN一般使用降糖药物使血糖达标,使用降压药物使血压达标,血糖、血压达标后能够延缓DN的进展。目前恩格列净和缬沙坦是临床治疗DN的常用药物。恩格列净在调节DN患者血糖、改善炎症指数和肾功能方面均有显著作用[11]。研究发现,缬沙坦在改善DN患者炎症、尿蛋白、肾功能和细胞免疫方面效果显著,可有效改善DN患者预后[12]。但由于作用靶点单一,再加上该病病程长,长期服用的不良反应较多。

中医认为,燥热偏盛、津液不足可导致DN的发生,其根本是肝肾之阴亏损。六味地黄丸合二至丸组方可滋补肝肾之阴,补充人体津液,为治本之法。本方以生地黄滋养肾阴,填精补髓,为君药[13];女贞子、旱莲草补肝肾益阴血,怀山药补脾固精,山茱萸固精敛气,共为臣药[14];茯苓淡渗脾湿以助山药健脾,丹皮清肝泻火以制山茱萸之温,泽泻以泻肾浊且防生地黄之腻,共为佐药[15];甘草为使药,可使诸药调和[16]。全方起到滋补肝肾的效果。药理学研究显示,生地黄可减轻DN大鼠肾脏炎症状态,改善DN大鼠血糖和肾功能及肾脏病理损伤[17]。

本研究结果发现,观察组患者的总有效率较对照组更优,提示六味地黄丸合二至丸组方联合恩格列净片、缬沙坦片应用于早期DN(肝肾阴虚证)患者,可提高整体治疗效果,改善临床症状。此外,观察组患者血糖指标、肾功能和炎症因子降低程度均优于对照组,提示六味地黄丸合二至丸组方联合恩格列净片、缬沙坦片治疗早期DN(肝肾阴虚证)可促使患者血糖指标、肾功能和炎症逐步恢复至恶化前,预防肾衰竭和炎症应激。有研究结果显示,生长因子与DN发展关系密切[18]。TGF-β1能够刺激机体产生系膜外基质蛋白,抑制细胞外基质降解,从而促使其沉积于肾小球系膜区,进而导致肾小球硬化[19];此外,其能够加速足细胞凋亡,TGF-β1活性升高时促纤维化作用较强,在肾脏纤维化过程中发挥重要调节作用[20]。有研究表明,炎症因子参与DN的发病和进展过程[21]。作为趋化因子,MCP-1能够激活单核巨噬细胞,并促使其聚集于肾脏,通过调节黏附分子表达,增加炎症因子释放,从而引发DN[22];MCP-1可诱导TGF-β1产生,二者通过相互作用,可促进肾小球硬化[23]。因而,合理控制TGF-β1、MCP-1水平,对于抑制DN疾病进展具有重要意义。本研究结果显示,治疗后观察组患者血清MCP-1、TGF-β1水平降低幅度较对照组更优,且两组患者总不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05),提示六味地黄丸合二至丸组方联合恩格列净片、缬沙坦片治疗早期DN(肝肾阴虚证)患者,可有效控制病情进展,改善MCP-1、TGF-β水平,安全性较好。

综上所述,六味地黄丸合二至丸组方联合恩格列净片、缬沙坦片治疗早期DN(肝肾阴虚证)患者,可改善血糖、肾功能指标,降低MCP-1、TGF-β1及炎症因子水平,疗效显著,安全性较好。但因纳入样本量不多、未长期随访,本研究结论可能存在一定偏倚,今后需在大量样本基础上深入探究其具体治疗机制。