基于Meta分析的止喘灵口服液治疗支气管哮喘(寒证、热证)的药物经济学评价Δ

杨 硕,崔 鑫,谢雁鸣,王连心,成冯镜茗,李利寻

(中国中医科学院中医临床基础医学研究所,北京100700)

支气管哮喘(以下简称“哮喘”)是临床常见的呼吸系统异质性疾病,由气道慢性炎症和高反应性导致,以反复发作的喘息、气急,伴或不伴胸闷、咳嗽、多痰为主要症状[1]。由于患者发病时喉中哮鸣有声,呼吸气促,甚至喘息不能平卧,故称“哮病”,盖素体亏虚、宿痰伏肺,遇感引触,痰阻气道,肺失肃降,痰气交阻所致,急性发作期常有寒热之分,临床需对证用药[2]。

止喘灵口服液是北京宣武医院的临床经验方,在张仲景名方“三拗汤”和丹道医家张觉人《外科十三方考》中“立止哮喘烟”的基础上化裁而来。原为注射液剂型,后改为更加方便的口服制剂,全方由麻黄、苦杏仁(燀)、连翘、洋金花4味药组成,配伍精炼,君臣佐使齐备,具有平喘、止咳、清热、祛痰的功效,适用于哮喘、喘息性支气管炎见哮喘、咳嗽、胸闷痰多者[3]。动物实验结果表明,止喘灵口服液可显著延长豚鼠引喘潜伏期、抑制支气管平滑肌收缩[4]。网络药理学研究发现,止喘灵口服液可通过多成分、多途径(气道炎症、气道重塑、黏液分泌)缓解哮喘症状[5]。目前,止喘灵口服液已获批上市(批准文号:国药准字Z20000058),是国家医保目录2021版内科用药乙类品种,且已被纳入2项指南作为推荐用药[6-7]。止喘灵口服液覆盖全国30个省级行政区1 009家医院,据统计每年约有300多万人服用该药。

药物经济学是药学和经济学的结合,属于卫生经济学,通过对医疗卫生领域各药学服务的评价,合理配置资源,更好地服务患者、家属、社会群众,为医疗卫生政策、医疗改革提供决策基础[8]。为了以尽可能少的卫生资源耗损获得尽可能好的结果,药物经济学评价势在必行。本研究基于止喘灵口服液治疗哮喘的Meta分析,遵照《中国药物经济性评价指南(2020年版)》[9],开展止喘灵口服液治疗哮喘的上市后的药物经济学研究,明确止喘灵口服液相较于常规治疗在经济方面的优势及特色,为广大哮喘患者提供新的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 Meta分析

1.1.1 纳入与排除标准:(1)研究类型为随机对照试验,不受语种及发表限制。(2)研究对象为符合哮喘或咳嗽变异性哮喘诊断标准的中国患者。(3)观察组干预措施为单用止喘灵口服液或在对照组基础上加用止喘灵口服液,对照组干预措施为西医常规治疗(抗菌药物、抗过敏药、支气管扩张剂、化痰药等)或在常规治疗的基础上加用其他西药治疗。(4)结局指标为总有效率,以《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10]为准。(5)排除标准,研究数据存在严重错误;研究类型为动物实验;无法获取全文;药物剂型为注射剂;干预措施中存在其他中药(如中成药、汤药)、针灸、耳穴、推拿等中医手段作为辅助治疗。

1.1.2 检索策略:系统检索建库至2023年4月各大数据库(PubMed、Embase、the Cochrane Library、Web of Science、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普数据库、万方数据库)和临床试验注册中心(Clinical Trail、中国临床试验注册中心网站)中关于止喘灵口服液治疗哮喘的随机对照试验。中文检索词包括“止喘灵”“止喘灵口服液”“支气管哮喘”“哮喘”“哮证”和“随机对照试验”。英文检索词包括“Zhichuanling”“Zhichuanling oral liquid”“Bronchial asthma”“Asthma”“Xiaozheng”和“Randomized controlled trial”。

1.1.3 文献筛选及质量评价:2名研究人员按照纳入与排除标准先导入NoteExpress进行查重,再阅读标题及摘要进行初筛,最后阅读全文进行复筛决定是否纳入。如有分歧,或讨论或请教上级研究人员解决。确定纳入文献后,2名研究人员独立使用Cochrane系统评价员手册5.4中的“风险偏倚评估”工具[11]进行质量评价。

1.1.4 统计学方法:采用国际Cochrane协作组提供的RevMan 5.4软件进行数据分析。当各研究间同质性较好时(P≥0.1,I2≤50%),采用固定效应模型;当各研究间存在显著统计学异质性时(P<0.1,I2>50%),采用随机效应模型,并通过亚组分析或敏感性分析对可能导致异质性的因素来源进行分析[12]。计数资料采用相对危险度(RR)为效应分析统计量,区间估计以95%CI表示。P<0.05为差异有统计学意义。

1.2 药物经济学评价

1.2.1 评价要素:从医疗体系角度出发,基于个体水平数据,回顾性评价止喘灵口服液的经济性。卫生系统内的所有直接医疗成本均应被纳入,包括挂号费、药费、手术费、诊疗费、治疗费、护理费、监护费、材料费、病房费、检验费、氧气费和其他医疗费用等[13]。本研究中,观察组方案为止喘灵口服液联合常规治疗,对照组方案为单用常规治疗,两组方案的成本差异主要体现在止喘灵口服液的费用上。止喘灵口服液的价格以米内网(https://www.menet.com.cn/)2021年公开的最新中标价为准,以各省中标价格的均值进行基础分析,使用最高中标价格和最低中标价格进行敏感性分析。参考陈小兰等[14]基于医院信息系统(HIS)数据中以用药链条为单位的哮喘患者的医疗费用,取门诊不稳定-稳定链条数最多的次均总就诊费作为哮喘治疗平均费用,并根据历年全国年度统计公报[15]中医疗保健类消费者物价指数(CPI)校正。止喘灵口服液的药品说明书中提及其不良反应为“少数患者用药后出现口干、皮肤潮红、心率增快”等,且未找到临床不良反应的报道,故不考虑不良反应的处理成本。取哮喘常规治疗方案的平均费用作为对照组的成本参数,哮喘常规治疗方案的平均费用加上止喘灵口服液的费用作为观察组的成本参数。健康产出包括疗效/效果、效用和效益[13]。本研究以止喘灵口服液治疗哮喘有效性Meta分析结果中的总有效率作为两组的效果参数。

1.2.2 评价方法:使用TreeAge Pro软件构建决策树模型,设定服药方式为1次1支,1日3次,连续治疗10 d后进行成本-效果分析和敏感性分析。通过成分-效果分析计算两组的成本和效果,若无法得出结论则进一步计算两组的增量成本-效果比(ICER)。患者意愿支付(willingness to pay,WTP)阈值参考2022年我国人均可支配收入(36 883元)[16]。对止喘灵口服液药品单价、哮喘治疗的平均费用、患者用药依从性、患者服药时间(d)、两组效果参数等参数进行敏感性分析,使用该基础值的95%CI或上下浮动20%数值作为其上下限。单因素敏感性分析通过绘制旋风图来展示分析结果。概率敏感性分析通过绘制成本-效果可接受曲线和成本-效果散点图来展示结果,其中假设成本参数(cost1、cost2)服从Gamma分布,效果参数(rate1、rate2)服从Beta分布,患者用药依从性(number)和患者服药时间(time)服从Uniform分布。

2 结果

2.1 文献整理

对各大数据库和临床试验注册中心系统检索后得到112篇文献,均为中文文献,查重后获得59篇,初筛后纳入12篇,阅读全文后共纳入符合标准的文献6篇[17-22]。共纳入受试对象457例,其中观察组228例,对照组229例,两组受试对象的例数几乎一致。观察组最大样本量为52例,最小样本量为28例;对照组最大样本量为51例,最小样本量为30例,两组间最大样本量、最小样本量例数相差不大。干预措施为止喘灵口服液联合常规治疗vs. 常规治疗或止喘灵口服液vs. 常规治疗。纳入研究的基本特征见表1。所纳入的研究均为随机对照试验;2项研究报告患者签署了知情同意书[17-18];所有研究均未报告研究方案、样本量估算、随机方案隐藏情况以及是否通过伦理审查。纳入文献的质量评价总结见图1。

图1 纳入文献的质量评价总结

表1 纳入研究的基本特征

2.2 Meta分析结果

纳入的6项研究中,有4项[17-18,20-21]报告了总有效率,共337例受试者。各组间同质性较好(P=0.80,I2=0%),采用固定效应模型进行分析。结果显示,观察组患者的总有效率高于对照组,差异有统计学意义(RR=1.24,95%CI=1.14～1.36,P<0.000 01),见图2。

图2 总有效率的Meta分析森林图

2.3 经济学评价结果

2.3.1 成本、效果参数:止喘灵口服液的药品费用见表2。哮喘常规治疗方案的平均费用参考文献[14]中的门诊不稳定-稳定链条数最多的次均总就诊费用,为7 540.10元,根据2016—2023年《全国年度统计公报》[15]中医疗保健类CPI校正后为8 777.01元。观察组方案的成本参数为8 869.41元,效果参数(总有效率)为95.88%;对照组方案的成本参数为8 777.01元,效果参数为77.25%,见表3。

表2 止喘灵口服液的药品费用

表3 观察组与对照组方案的成本、效果参数

2.3.2 成本-效果分析结果:由于观察组方案的成本和产出均较高,故将两组方案的成本、效果参数代入决策树模型进行分析,进一步计算得出ICER,结果见表4。可知相对于单用常规治疗,在此基础上联合止喘灵口服液治疗哮喘,总有效率每多增加1个单位需要额外花费495.97元。若患者的WTP>495.97元,则在常规治疗方案基础上服用止喘灵口服液的经济性更好,否则选择常规治疗方案的经济性更好。以2022年我国人均可支配收入36 883元[16]作为基础分析的参考阈值,ICER占人均可支配收入的1.34%。

表4 成本-效果分析结果

2.3.3 敏感性分析结果:止喘灵口服液药品单价、哮喘治疗的平均费用、患者用药依从性、患者服药时间(d)、两组效果参数等参数设定见表5。将表5涉及的6个主要参数进行单因素敏感性分析后绘制旋风图,见图3。由图3可知,哮喘治疗平均费用对研究结果影响最大,而其余参数对结果几乎无影响。将表5涉及的各参数导入TreeAge Pro软件后进行1 000次的2阶蒙特卡洛模拟重复,假定患者WTP变化范围为0～36 883元,得出成本-效果可接受曲线和ICER散点图,见图4—5。由图4可知,当WTP<500元时,对照组方案更经济;当WTP≥500元时,观察组方案更经济。由图5可知,几乎所有散点都位于WTP阈值线下方。

cost1为止喘灵口服液药品单价;cost2为哮喘治疗平均费用;number为患者服药依从性;time为患者服药时间;rate1为观察组效果参数;rate2为对照组效果参数。

图4 成本-效果可接受曲线

图5 ICER散点图(观察组vs. 对照组)

3 讨论

本研究基于Meta分析,使用TreeAge Pro软件构建决策树模型,从卫生体系角度出发,回顾性评价止喘灵口服液联合常规治疗方案治疗哮喘(寒证、热证)的经济性。结果表明,止喘灵口服液联合常规治疗方案的增量成本为92.40元,增量效果为18.63%,ICER为495.97元/%,即在常规治疗的基础上联合止喘灵口服液治疗哮喘,总有效率每多增加1个单位,患者需多花费495.97元,占2022年我国人均可支配收入的1.34%。且止喘灵口服液作为国家医保乙类品种,可报销大部分费用,不增加患者额外负担,故有理由认为止喘灵口服液联合常规治疗方案治疗哮喘更具经济性。

单因素敏感性分析结果提示,哮喘治疗平均费用对研究结果影响最大,这意味着新的临床研究的出现可能会反转本次研究结果。对哮喘治疗平均费用进行分析,考虑本研究哮喘治疗平均费用取自文献[14]中门诊-不稳定-稳定链条数最多患者的次均总就诊费。该研究将单次就诊记为unit,将unit串成链条记为chain,将门诊chain前3次用药unit不一样但存在连续3个unite相同的情况定义为门诊-不稳定-稳定患者。可能是考虑到门诊患者初次就诊时医师开具的药物治疗效果不一定最优,存在换药可能,随着后续复诊逐渐确定最优用药方案,因此选择门诊-不稳定-稳定患者,即患者一开始用药情况不一,后续用药方案稳定,维持不变;同时由于链条数的多少代表患者选择性的高低,因此选择了门诊-不稳定-稳定患者链条数最多的;此外,取次均总就诊费作为哮喘治疗平均费用可以将临床用药可能遇到的突发情况都涵盖进去。综上,上述原因可能导致哮喘治疗平均费用对研究结果影响最大。概率敏感性分析结果表明本研究结论的稳健性,与成本-效果分析的结果相差不大。

止喘灵口服液治疗哮喘的经济学评价表明其具有良好的经济性,但其目前临床应用的相关资料较少,因此,对止喘灵口服液的经济性进行临床评价,可使广大临床医师及患者对其有初步的了解,从而更好地使用止喘灵口服液干预哮喘患者。基于Meta分析可知,止喘灵口服液既适用于成人患者,也适用于儿童患者,临床用药需根据用药患者的不同选择合适的剂量及疗程;止喘灵口服液对于咳嗽变异性哮喘患者也有不错的疗效[20]。此外,在成人哮喘慢性持续期,止喘灵口服液对于胸闷、咳嗽、痰多的患者具有一定优势[23];在小儿哮喘急性发作期,止喘灵口服液可明显缩短患儿咳嗽、呼吸困难、哮鸣音等临床症状的时间[24]。

本研究存在一定的局限性:(1)本研究基于Meta分析的疗效指标作为止喘灵口服液的效果参数,符合要求的文献仅4篇,数量少且质量不高,均未报告研究方案、样本量估算以及随机方案隐藏情况,会对结果造成一定的偏倚;此外,文献未对哮喘进行中医辨证分型,无法评判止喘灵口服液对哪种证型的疗效更好,需进一步开展高质量、大样本的随机对照临床研究,获得止喘灵口服液治疗哮喘的高质量证据。(2)本研究基于HIS系统有关成人哮喘患者数据资源,虽经医疗保健类CPI校正,但不可避免与实际临床常规治疗的平均费用有所出入;(3)受限于成本数据的可获得性,本研究仅对止喘灵口服液治疗哮喘开展了短期回顾性评价,评估了哮喘患者使用止喘灵口服液联合常规治疗方案治疗哮喘(寒证、热证)的经济性,但哮喘有不同的分期、分级和中医证型,患病人群既有成人也有儿童,后续仍需研究者针对哮喘不同的患者、分期、分级、证型,即基于PICO原则精准定位临床问题,展开止喘灵口服液治疗哮喘的高质量随机对照试验,从而精准判断止喘灵口服液的临床定位,更好地发挥止喘灵口服液的功效。