酮咯酸氨丁三醇口崩片处方优化及体外溶出度研究

曾 媛，张 莹，2，徐亚君，刘 辉△，张国伟

（1.中国人民解放军中部战区总医院，湖北 武汉 430070；2.湖北省麻城市人民医院，湖北 黄冈 438300）

酮咯酸氨丁三醇为非选择性环氧合酶抑制剂，通过抑制环氧合酶和前列腺素合成活性，以发挥中度抗炎、强效镇痛作用［1］，普遍用于缓解急性肾绞痛、创伤痛、癌症中晚期疼痛、牙痛、三叉神经痛等较剧烈的疼痛症状，也可单用或复合吗啡、罗哌卡因等其他镇痛药物应用于临床的术后镇痛［2-8］。口崩片崩解速度快，达峰时间早，有助于药物溶出、吸收，快速缓解病症带来的不适感［9-10］。将酮咯酸氨丁三醇制备成口崩片，不需含水在口腔中，直接将其含在嘴里，药物便能崩解完全，可提高疼痛患者的用药依从性［11-12］。本研究中使用模糊综合评价法联合L9（34）正交试验优化酮咯酸氨丁三醇口崩片处方［13-14］，并进行溶出度考察。现报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器

PP-120 型单冲压片机（湖南省衡阳市药械设备厂）；BT25S型超微量电子分析天平（北京赛多利斯仪器有限公司，精度为千分之一）；RCZ-8 型药物溶出度仪（上海黄海药检仪器有限公司）；ZB-1E 型智能崩解仪（天津市天大天发科技有限公司）；YDP-200C 型片剂硬度测定仪（上海黄海药检仪器有限公司）；LC-20AT型高效液相色谱仪（日本Shimadzu 公司），配有SPD-M20A型检测器。

1.2 试药

酮咯酸氨丁三醇对照品（中国食品药品检定研究院，批号为101532-202001，含量为99.8%）；酮咯酸氨丁三醇（海南卓科制药有限公司，批号为Y-20200902）；酮咯酸氨丁三醇口崩片（自制制剂，批号分别为20211208，20211209，20211210，20211213，20211214，20211215）；阿司帕坦（湖南九典制药有限公司，批号为TF23190601）；蓝莓粉末香精（金富高生物技术有限公司，批号为20191226）；甘露醇（ROQUETTE Inc.，批号为E699G）；微晶纤维素UF-711（MCC，批号为7981），交联羧甲基纤维素钠ND-2HS（CCMC-Na，批号为X81373），均购自AsahiKASEI Inc.；硬脂酸镁（安徽山河药用辅料有限公司，批号为180346）；甲醇（批号为20191031），冰醋酸（批号为20190121），均购自国药集团化学试剂有限公司；水为双蒸馏水。

2 方法与结果

2.1 L9（34）正交试验优选提取工艺

2.1.1 因素与水平

根据单因素试验结果，选取MCC 用量（因素A）、甘露醇用量（因素B）、CCMC-Na 用量（因素C）、硬脂酸镁用量（因素D）4 个因素，每个因素选择3 个水平进行L9（34）正交设计试验［15-16］，以主观指标（口感、外观）和客观指标（硬度、崩解）作为考察因素，进行模糊综合评分［17］。因素与水平见表1。

表1 L9（34）正交试验因素与水平（mg）Tab.1 Factors and levels of the L9（34）orthogonal test（mg）

2.1.2 权重确定

选6名专业人员，同时对口崩片的主观指标（口感、外观）和客观指标（硬度、崩解）进行评价。采用强制决定法确定口崩片各评价因素的权重，结果外观、口感、硬度、崩解的权重分别为0.167，0.278，0.222，0.333。

2.1.3 评价结果

分别对9 组处方样品的考察指标进行评价，以优（5 分）、较优（4 分）、适中（3 分）、较差（2 分）、差（1 分）为评价等级进行评分。各考察因素评分标准见表2。

表2 酮咯酸氨丁三醇口崩片评分标准Tab.2 Scoring criteria for Ketorolac Tromethamine Orally Disintegrating Tablets

2.1.4 评价数据处理

根据模糊综合评分法建立原则：因素集U=｛外观（u1），口感（u2），硬度（u3），崩解时间（u4）｝；评价集V=｛优（5 分），较优（4 分），适中（3 分），较差（2 分），差（1 分）｝；S 为U 到V 的模糊映射；权重向量A=｛外观（u1），口感（u2），硬度（u3），崩解时间（u4）｝；R 为综合评价结果集，计算公式为R=A×S。首先，根据外观（u1）、口感（u2）评价结果建立模糊关系矩阵，得出R 值，分别与评价集中各对应分值相乘，然后分别将硬度（u3），崩解时间（u4）评价结果得出的R 与评价集中对应分值相乘。现以样品1 建立的模糊关系矩阵S1为例进行数据处理。

将上述计算结果分别与评价集中各对应分值相乘，然后将硬度（u3）、崩解时间（u4）评价结果得出的R与评价集中对应分值相乘，计算总评分（YF）。样品1 的总评分YF1=0×5+0.056×4+0.389×3+0×2+0×1+0.222×5+0.333×2=3.167。9组样品的模糊综合评分见表3。

表3 L9（34）正交试验设计与结果Tab.3 Design and results of the L9（34）orthogonal test

2.1.5 方差分析结果

由表3和表4可知，因素影响顺序为MCC>CCMC-Na>甘露醇>硬脂酸镁，且MCC、CCMC-Na、甘露醇用量均对口崩片质量有显著影响。最优水平为A2B2C2D1，即MCC 150 mg，甘露醇90 mg，CCMC-Na 10 mg，硬脂酸镁1.5 mg。

表4 方差分析结果Tab.4 Results of the analysis of variance

2.1.6 验证试验

按最优处方，采用直接压片法制备3 批样品，以口感、外观、硬度、崩解为考察指标进行工艺验证。结果见表5，表明优化的酮咯酸氨丁三醇口崩片制备工艺重复性良好。

表5 最优处方工艺验证试验结果（n=6）Tab.5 Results of the validation test of optimal prescription process（n=6）

2.2 溶出度测定

2.2.1 色谱条件

色谱柱：Diamonsil C18柱（250 mm×4.6 mm，5µm）；流动相：甲醇-水-冰醋酸（65∶34∶1，V/V/V）；流速：0.9 mL/ min；检测波长：322 nm；柱温：40 ℃；进样量：20µL。

2.2.2 溶液制备

取酮咯酸氨丁三醇对照品25 mg，精密称定，置50 mL容量瓶中，加水溶解并定容，即得对照品贮备液；精密量取2 mL，置50 mL 容量瓶中，加水稀释并定容，摇匀，即得质量浓度为20µg/mL的对照品溶液。

取自制酮咯酸氨丁三醇口崩片，参照《美国药典（43版）》（USP43）中酮咯酸氨丁三醇片溶出度的测定方法［18］，溶出介质为600 mL 水，转速为50 r/min，依法操作，待溶出规定的时间后，取溶出溶液4 mL，0.45µm滤膜滤过，取续滤液，即得供试品溶液。

按制剂处方比例制备不含酮咯酸氨丁三醇的空白片，照供试品溶液制备方法进行溶出度试验，待溶出规定的时间后，取溶出溶液4 mL，0.45µm滤膜滤过，取续滤液，作为阴性对照品溶液。

2.2.3 方法学考察

系统适用性试验：取对照品溶液、供试品溶液、阴性对照品溶液各20µL，按2.2.1 项下色谱条件进样测定，记录色谱图。结果溶剂峰不干扰酮咯酸氨丁三醇主成分峰，酮咯酸氨丁三醇口崩片的空白辅料对其样品峰无影响，供试品溶液、对照品溶液的色谱峰一致，表明方法专属性良好。色谱图见图1。

1.酮咯酸氨丁三醇A.对照品溶液 B.供试品溶液 C.阴性对照品溶液图1 高效液相色谱图1.Ketorolac tromethamineA.Reference solution B.Test solution C.Negative reference solutionFig.1 HPLC chromatograms

线性关系考察：取2.2.2项下酮咯酸氨丁三醇对照品贮备液，稀释成质量浓度分别为1，25，50，75，100µg/mL的梯度溶液，按2.2.1 项下色谱条件进样测定峰面积，以对照品质量浓度（C，µg/mL）为横坐标、峰面积（A）为纵坐标进行线性回归，得回归方程A=60 276C-222.25（r=0.999 9，n=5），表明酮咯酸氨丁三醇质量浓度在1～100µg/mL范围内与峰面积线性关系良好。

精密度试验：取2.2.2项下酮咯酸氨丁三醇对照品溶液适量，按2.2.1 项下色谱条件连续进样测定6 次，记录峰面积。结果酮咯酸氨丁三醇峰面积的RSD为0.11%（n=6），表明仪器精密度良好。

稳定性试验：取2.2.2项下对照品溶液和供试品溶液各适量，分别于室温下放置0，4，8，12，24 h 时按2.2.1 项下色谱条件进样测定，记录峰面积。结果对照品溶液和供试品溶液峰面积的RSD分别为0.37%和0.09%（n=5），表明对照品溶液和供试品溶液在24 h内稳定性良好。

重复性试验：取样品（批号为20211208）适量，按2.2.2 项下方法制备供试品溶液6 份，按2.2.1 项下色谱条件进样测定，记录峰面积，并计算含量。结果含量的RSD为0.89%（n=6），表明方法重复性良好。

回收试验：取酮咯酸氨丁三醇对照品3份，置100 mL容量瓶中，分别加入处方量辅料，用水溶解并定容，振荡，充分溶解，精密量取溶解完全后的各浓度药物2 mL，置10 mL 容量瓶中，加水定容，摇匀，取20 µL 进样测定；另取2.2.2项下对照品溶液，同法测定。按外标法分别计算含量。结果平均回收率为98.76%，RSD为0.75%（n=9），表明方法准确性良好。

2.2.4 溶出度测定

分别吸取2.2.2 项下供试品溶液和对照品溶液各适量，按2.2.1项下色谱条件进样测定，记录峰面积，以外标法计算每片的溶出量。结果溶出量应符合规定，限度为标示量的75%。

2.2.5 溶出度影响因素考察

溶出度测定方法：参考USP43 版和2020 年版《中国药典》中酮咯酸氨丁三醇片溶出度的测定方法，以水为溶出介质，介质体积600 mL，转速50 r/min，分别采用桨法和篮法进行溶出度试验，分别于5，10，20，30，45，60，90 min 时取样，按2.2.1 项下色谱条件进样测定。由图2 A 可知，溶出方法对药物溶出度影响不大。故选择桨法作为溶出度测定方法。

A.溶出度测定方法 B.溶出介质 C.转速图2 不同溶出条件下的溶出度A.Dissolution determination method B.Dissolution medium C.Rotation speedFig.2 Dissolution rates under different dissolution conditions

图3 6批自制口崩片的溶出曲线Fig.3 Dissolution curves of six batches of self-made orally disintegrating tablets

溶出介质：保持其他体外溶出条件不变，以pH 1.2、pH 3.0、pH 6.8、纯化水分别为溶出介质进行溶出度测定试验，分别于5，10，20，30，45，60，90 min 时取样，按2.2.1项下色谱条件进样测定。由图2 B 可知，酮咯酸氨丁三醇口崩片在pH 1.2 溶出介质中溶出度低于75%，pH 3.0、pH 6.8 溶出介质中溶出度低于纯化水中的溶出度。参考USP43 酮咯酸氨丁三醇片溶出介质的选择。故选择纯化水作为溶出介质。

转速：保持其他体外溶出条件不变，转速分别采用50，75，100 r/min，分别于5，10，20，30，45，60，90 min时取样，按2.2.1 项下色谱条件进样测定。由图2 C 可知，各转速间溶出度无显著差异。药物在人体消化道的溶出速度与胃肠道蠕动强度有关。故选择与中老年人体胃肠蠕动强度等同的50 r/min作为转速。

2.2.6 溶出曲线建立

取样品（批号分别为20211208，20211209，20211210，20211213，20211214，20211215）以水为溶出介质，转速50 r/min，采用桨法，介质体积600 mL，分别于5，10，20，30，45，60，90 min 时取样，按2.2.2 项下方法制备供试品溶液，按2.2.1 项下色谱条件进样测定，溶出度测定结果见表6。

表6 溶出度测定结果（%）Tab.6 Results of the dissolution determination（%）

3 讨论

由表3 和表4 可知，酮咯酸氨丁三醇口崩片最佳处方为MCC 150 mg、甘露醇90 mg、CCMC-Na 10 mg、硬脂酸镁1.5 mg。由图2 可知，溶出度测定条件确定为桨法，以纯化水600 mL为溶出介质，转速为50 r/min。

口崩片质量要求严格，包括外观整洁、口感良好、片面光洁、崩解完全等。崩解时间和口感是制备口崩片的关键问题，口崩片遇水后，水分通过颗粒间及颗粒内部空隙进入片芯内部，吸水后崩解完全。本研究中以MCC UF-711 和甘露醇为填充剂，制成的口崩片不仅保持了MCC UF-711 高流动性，又具有高成形性的特点，而且还具有甘露醇口感甘甜的特点，克服了单用MCC 时的砂砾带涩味的口感缺点。MCC 同时兼具填充剂和崩解剂的作用，本研究中选择MCC 用量为150 mg，避免MCC 用量过大，导致砂砾感涩味较强、口感较差等问题［19］。随着片剂硬度的增加，颗粒间及颗粒内部空隙被压缩，整体孔隙率降低，吸水速率减慢，崩解时间延长，口崩片崩解速度受自身硬度的影响，又由于制剂包装、运输过程中片芯的完整性也受硬度的影响。因此，在生产时对口崩片硬度和崩解时间进行评价。USP43收录的酮咯酸氨丁三醇片的溶出度取样时限为45 min，溶出度为标示量的75%。本研究中为充分考察酮咯酸氨丁三醇口崩片的体外溶出行为，取样点设置为90 min，结果10 min内样品可溶出完全，溶出度超过90%。