血清内分泌激素联合HE4、CA125、AFP检测在宫颈癌临床诊断中的应用价值

辛 多,王 晶,方永清,赵娅琦

宫颈癌是临床常见妇科恶性肿瘤,据统计,我国宫颈癌发病率和死亡率占全球的30%左右,严重威胁女性生命安全[1-2]。病理检查是临床诊断宫颈癌的“金标准”,但其属于有创检查,且存在取样部位或取样质量不合格等干扰因素。肿瘤标志物因取材方便、检测耗时较短、创伤小等特点成为临床早期诊断宫颈癌、评估病情进展的重要指标,其中人附睾蛋白4(HE4)、糖类抗原125(CA125)、甲胎蛋白(AFP)与女性生殖系统恶性肿瘤发生、发展密切相关,具有良好检测价值[3-4]。但临床实践证实,宫颈癌是由多因素影响、多阶段逐渐形成的一个生物学改变过程,仅依赖肿瘤标志物检测可能会造成诊断偏差[5]。故肿瘤标志物与其他因素联合检测成为临床研究重点。相关研究表明,内分泌激素紊乱在妇科恶性肿瘤发生、发展过程中可能发挥重要作用[6]。目前报道明确证实内分泌激素在宫颈癌中的具体检测价值研究较少,本研究探讨宫颈癌患者血清内分泌激素联合HE4、CA125、AFP检测的临床价值,旨在为临床诊断宫颈癌、评估病情程度提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2020年3月至2022年6月宫颈癌患者80例作为恶性组,年龄21～72岁,平均年龄为(44.81±5.93)岁,身体质量指数(BMI)为17～29 kg/m2,平均BMI为(21.67±1.35)kg/m2,未绝经55例,已绝经25例。选取宫颈上皮内瘤变患者80例作为良性组,年龄22～70岁,平均年龄为(43.96±6.06)岁,BMI为17～28 kg/m2,平均BMI为(21.28±1.19)kg/m2,未绝经57例,已绝经23例。2组年龄、BMI、绝经情况等一般资料均衡可比(P>0.05)。本研究通过医院伦理委员会审批(2020028)。患者及家属均知情,自愿签署知情同意书。

1.1.1 纳入标准 患者宫颈癌、宫颈上皮内瘤变均经病理检查证实;均为首次发病或确诊;检测前未进行过放、化疗等抗肿瘤相关治疗。

1.1.2 排除标准 存在其他部位恶性肿瘤的患者;合并慢性宫颈炎且接受过物理治疗的患者;伴有其他影响内分泌激素水平疾病的患者;既往有免疫抑制剂服用史的患者;存在血液系统疾病的患者;妊娠期、哺乳期的患者。

林毅夫教授强调，学习使用经济学理论，要注意“一分析、三归纳方法”。“一分析”指要了解谁是决策者，分析他的限制条件、选择范围是什么，选择范围里面每个可选方案的特性是什么，方案的相对机会成本是多少。“三归纳”指当代横向归纳法、历史纵向归纳法和多现象综合归纳法。

相关资料统计显示,宫颈癌是导致女性死亡的第二大恶性肿瘤,其防治形势极为严峻[7]。临床实践中,早期宫颈癌经治疗后临床获益度较高,进展期及晚期宫颈癌即使接受相关抗肿瘤治疗也难以取得较为良好的预后,且5年生存率极低[8-9]。因此,积极探索可靠的指标对患者疾病进行早期诊断,对其及时治疗和预后改善具有重要意义。

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2.3 血清FSH、LH、E2与HE4、CA125、AFP的相关性 由Pearson相关性分析可得,血清FSH、LH、E2与HE4、CA125、AFP呈正相关(P<0.05),见表3。

1.2 方法 2组患者入院当日于清晨采集空腹静脉血3 mL,离心处理,离心半径为10 cm,离心速率为3 000 r/min,离心时间为10 min,取上清液,保存于-80 ℃恒温冰箱内,备用。采用购自美国雅培公司的ARCHITECTi2000化学发光仪及配套试剂盒以化学发光微粒子免疫法检测血清HE4、CA125、AFP、内分泌激素[促卵泡生成素(FSH)、促黄体生成素(LH)、雌激素(E2)]水平,严格遵循试剂盒说明书进行操作。

2 结果

2.1 2组患者血清FSH、LH、E2、HE4、CA125、AFP水平 恶性组患者血清FSH、LH、E2、HE4、CA125、AFP水平高于良性组(P<0.05),见表1。

表1 2组患者血清FSH、LH、E2、HE4、CA125、AFP水平比较

2.2 恶性组不同病理特征患者血清FSH、LH、E2、HE4、CA125、AFP水平 恶性组不同病理类型患者血清FSH、LH、E2、HE4、CA125、AFP水平比较差异无统计学意义(P>0.05);肿瘤直径≥4 cm、临床分期Ⅲ～Ⅳ期、低分化程度、淋巴结转移患者血清FSH、LH、E2、HE4、CA125、AFP水平分别高于肿瘤直径<4 cm、临床分期Ⅰ～Ⅱ期、中高分化程度、无淋巴结转移患者(P<0.05),见表2。

表2 恶性组不同病理特征患者血清FSH、LH、E2、HE4、CA125、AFP水平比较

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表3 血清FSH、LH、E2与HE4、CA125、AFP的相关性

2.5 血清FSH、LH、E2、HE4、CA125、AFP对宫颈癌发病风险的影响 以最佳截断值为界分为阳性表达与阴性表达。危险度分析,血清FSH、LH、E2、HE4、CA125、AFP阳性表达患者宫颈癌发病风险分别是阴性表达患者的2.612倍、1.976倍、2.829倍、3.305倍、3.566倍、3.492倍,见表4。

2.4 血清FSH、LH、E2、HE4、CA125、AFP对宫颈癌的诊断 ROC曲线分析,血清FSH、LH、E2、HE4、CA125、AFP诊断宫颈癌的曲线下面积(AUC)分别为0.780(95%CI：0.708～0.842)、0.703(95%CI：0.625～0.772)、0.775(95%CI：0.702～0.837)、0.836(95%CI：0.769～0.890)、0.767(95%CI：0.694～0.830)、0.756(95%CI：0.681～0.820),约登指数分别为0.413、0.325、0.500、0.563、0.425、0.463;联合诊断宫颈癌的AUC为0.940(95%CI：0.892～0.972),约登指数为0.750,大于各指标单一诊断。

2.6 血清FSH、LH、E2、HE4、CA125、AFP与宫颈癌病理特征的关系 由Spearman相关性分析可知,血清FSH、LH、E2、HE4、CA125、AFP与肿瘤直径、临床分期、淋巴结转移呈正相关,与分化程度呈负相关(P<0.05),见表5。

表4 血清FSH、LH、E2、HE4、CA125、AFP对宫颈癌发病风险的影响

(3)取10.00g钢样在足量氧气中充分灼烧,将生成的气体用足量1%的H2O2溶液充分吸收,再用0.1000mol·L-1NaOH溶液滴定吸收液至终点,消耗NaOH溶液20.00 mL;另取10.00g钢样在足量氧气中充分灼烧,将生成的气体通过盛有足量碱石灰的U形管(如图3),碱石灰增重0.614g。

表5 血清FSH、LH、E2、HE4、CA125、AFP与宫颈癌病理特征的关系

3 讨论

1.3 观察指标 ①2组患者血清FSH、LH、E2、HE4、CA125、AFP水平。②恶性组不同病理特征患者血清FSH、LH、E2、HE4、CA125、AFP水平。③血清FSH、LH、E2与HE4、CA125、AFP的相关性。④血清FSH、LH、E2、HE4、CA125、AFP对宫颈癌的诊断价值。⑤血清FSH、LH、E2、HE4、CA125、AFP对宫颈癌发病风险的影响。⑥血清FSH、LH、E2、HE4、CA125、AFP与宫颈癌病理特征的关系。

HE4是一种蛋白酶抑制剂,在肾脏、唾液腺、呼吸道、肺等多种组织的上皮细胞中均有不同程度的表达,其并不属于肿瘤特异性蛋白,但在多种成人肿瘤组织中呈显著高表达[10]。CA125是一种表面高分子糖蛋白,亦是最初提取于卵巢癌细胞系的抗原,与体腔上皮组织有关,主要在间皮细胞、米勒管上皮及其产生的肿瘤细胞表面分布,在卵巢癌、子宫内膜癌等恶性肿瘤中具有良好诊断价值[11]。AFP主要表达于胎儿内胚层细胞和干细胞中,胎儿出生后其含量显著下降,在机体发生癌变后会大量分泌释放[12]。既往有研究证实,与体检健康女性相比,宫颈癌患者血清HE4、CA125、AFP水平明显升高[13-14]。本研究结果显示,恶性组血清HE4、CA125、AFP水平高于良性组,其水平增高会显著增加宫颈癌发病风险。分析原因,HE4在卵巢癌、宫颈癌等上皮细胞宿主防御系统中具有重要调节作用,高表达会诱导细胞凋亡,加快肿瘤细胞生长[15];血液循环中的CA125含量会随着肿瘤细胞生长和扩散范围的扩大不断增加,不仅能识别肿瘤恶变情况,还与肿瘤病情进展联系紧密[16];当宫颈发生癌变后,大量癌细胞会产生过多AFP,故AFP含量能够反映肿瘤生长情况[17]。且本研究发现,血清HE4、CA125、AFP在单独诊断宫颈癌方面有较高价值,能为临床早期诊断提供可靠的数据支持。

3.HBO治疗方法：HBO治疗采用面罩吸氧法，压力为0.20～0.25 MPa (2.0～2.5 ATA)，1次/d，吸氧时间为1 h，以5～10 d为1个疗程，每个疗程之间休息1～2 d，共治疗60次。治疗期间发生中耳调压不良或感冒者，给予呋麻滴鼻液，仍不能缓解者可以酌情暂停HBO治疗3～5 d；若HBO治疗中止时间超过10 d仍无法继续再次行HBO治疗者，剔除出组。

有文献指出,除了肿瘤标志物外,宫颈癌发生、发展过程中还伴有不同程度的内分泌激素紊乱现象[18]。赵敬等[6]报道表明,宫颈癌患者血清FSH、LH、E2水平表达异常,与宫颈癌发生密切相关。在此基础上,本研究发现,恶性组血清FSH、LH、E2水平高于良性组,且高水平表达会显著增加宫颈癌发病风险。究其原因,FSH、LH、E2等内分泌激素可调节浸润肿瘤的免疫细胞,增强基质细胞在肿瘤病灶微环境中的致癌作用,有利于加快肿瘤生长[19]。同时,E2是抑制宫颈癌免疫应答的关键因素之一,也是子宫内肿瘤血管生长的重要调节因子,可调节趋化因子、细胞间黏附分子、间质上皮细胞转化,从而发挥促炎、促血管生成、促进肿瘤生长作用,还能增强肿瘤病灶微环境中相关成纤维细胞的促肿瘤效应,进一步加快宫颈癌发展[20]。本研究结果还显示,血清FSH、LH、E2在宫颈癌中具有良好的诊断价值,提示临床可从内分泌激素的角度出发,为早期诊断提供更多参考依据。

此外,本研究数据表明,血清FSH、LH、E2与HE4、CA125、AFP呈正相关,可见肿瘤标志物与内分泌激素在宫颈癌发生过程中存在较为紧密的联系。故本研究探讨这两类指标联合诊断宫颈癌的价值,结果显示,血清FSH、LH、E2、HE4、CA125、AFP联合诊断宫颈癌的AUC高达0.940,约登指数为0.750,大于各指标单一诊断,说明临床可通过联合检测肿瘤标志物与内分泌激素的方式提高宫颈癌早期诊断准确性,有利于制定更具有针对性、科学性的抗肿瘤方案。进一步探讨发现,血清FSH、LH、E2、HE4、CA125、AFP与宫颈癌肿瘤直径、临床分期、淋巴结转移呈正相关,与分化程度呈负相关,一方面证实上述指标均与宫颈癌病理特征密切相关,一方面提示临床可将上述指标作为评估宫颈癌病情进展的重要辅助指标。

综上所述,宫颈癌患者血清FSH、LH、E2与HE4、CA125、AFP显著相关,联合诊断价值较高,还能为临床评估病情进展提供数据支持。本研究不足之处为纳入样本量偏少,可能造成数据偏倚,今后需收集更多病例,做进一步探讨与分析。