美托洛尔联合沙库巴曲缬沙坦对冠心病合并慢性心力衰竭的价值

张元亚　郑文　张上仕　廖玲

【摘要】 目的：觀察美托洛尔联合沙库巴曲缬沙坦治疗冠心病合并慢性心力衰竭的效果，并探究其对患者血管炎症反应、心肌重塑及血管内皮功能的影响。方法：选取2018年1月—2022年12月上饶市人民医院收治的80例冠心病合并慢性心力衰竭患者，应用随机数字表法进行分组，分为常规组与联合组，每组40例。常规组采用美托洛尔治疗，联合组治疗在常规组基础上加用沙库巴曲缬沙坦。比较两组临床治疗效果、血清检测指标[血清可溶性CD40配体（sCD40L）、血浆脂肪因子趋化素（Chemerin）及血清超敏Ｃ反应蛋白（hs-CRP）水平]、心肌重塑指标[左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期内径（LVEDD）、左室收缩末期内径（LVESD）]、血管内皮功能指标[血浆内皮素（ET）、降钙素基因相关肽（CGRP）水平及血浆一氧化氮（NO）水平]、不良反应的发生情况。结果：治疗后，联合组总有效率显著高于常规组（P<0.05）。治疗前，两组的sCD40L、Chemerin及hs-CRP水平相比，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组的sCD40L、Chemerin及hs-CRP水平与治疗前相比均下降，且联合组均显著低于常规组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组LVEF、LVEDD及LVESD比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，联合组LVEF显著高于常规组，LVEDD与LVESD均显著小于常规组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组ET、CGRP及NO水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，联合组ET水平显著低于常规组，CGRP及NO水平均显著高于常规组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组不良反应发生率，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：联合应用沙库巴曲缬沙坦与美托洛尔治疗冠心病伴慢性心力衰竭的疗效显著，可改善患者的心功能，减轻血管炎症反应，逆转心肌重塑，纠正血管内皮功能，安全性较高。

【关键词】 美托洛尔 沙库巴曲缬沙坦钠 冠心病 慢性心力衰竭 可溶性CD40配体 血浆脂肪因子趋化素

[Abstract] Objective： To observe the efficacy of Metoprolol combined with Sacubitril Valsartan in the treatment of coronary heart disease with chronic heart failure， and to explore the effects on vascular inflammatory response， myocardial remodeling and vascular endothelial function of patients. Method： A total of 80 patients with coronary heart disease complicated with chronic heart failure admitted to Shangrao People's Hospital from January 2018 to December 2022 were selected， and divided into a conventional group and a combined group by random number table method， with 40 cases in each group. The conventional group was treated with Metoprolol， and the combined group was additionally given Sacubitril Valsartan on the basis of the conventional group. The clinical therapeutic effect， serum detection indicators [serum soluble CD40 ligand （sCD40L）， plasma adipokine chemokine （Chemerin）， serum hypersensitive C reactive protein （hs-CRP）]， myocardial remodeling indicators [left ventricular ejection fraction （LVEF）， left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD）， left ventricular end-systolic diameter （LVESD）] and vascular endothelial function indicators [plasma endothelin （ET）， calcitonin gene-related peptide （CGRP）， plasma nitric oxide （NO）] and occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： After treatment， the total effective rate in combined group was significantly higher than that in conventional group （P<0.05）. Before treatment， there were no statistical differences in the levels of sCD40L， Chemerin andhs-CRP between the two groups （P>0.05）; after treatment， the sCD40L， Chemerin and hs-CRP levels in two groups were decreased compared with those before treatment， and those in combined group were significantly lower than those in conventional group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， the LVEF， LVEDD and LVESD showed no statistical differences between the two groups （P>0.05）; after treatment， the LVEF in combined group was significantly higher than that in conventional group while the LVEDD and LVESD were significantly lower than those in conventional group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in the levels of ET， CGRP and NO between the two groups （P>0.05）; after treatment， the ET level in combined group was significantly lower than that of conventional group， while the CGRP and NO levels were significantly higher than those of conventional group （P<0.05）. There was no statistical difference in the incidence rate of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： The combined application of Sacubitril Valsartan and Metoprolol has an obvious efficacy in treating coronary heart disease with chronic heart failure， and it can improve the cardiac function， relieve the vascular inflammatory response， reverse the myocardial remodeling， and correct the vascular endothelial function of patients， and it has high safety.

[Key words] Metoprolol Sacubitril Valsartan Coronary heart disease Chronic heart failure Soluble CD40 ligand Plasma adipokine chemokine

冠心病是临床较为常见的心血管疾病，发病原因为冠状动脉发生粥样硬化引起狭窄或闭塞导致机体的心肌持续缺血，从而发生缺氧。冠心病发展到终末期会出现心功能下降的情况，甚至伴有心力衰竭[1]。随着社会老龄化问题的不断加剧，冠心病伴慢性心力衰竭已经成为一个全球性的卫生问题，它占用了大量的医疗资源，加重了患者和家属的经济负担[2]。目前治疗冠心病合并慢性心力衰竭的主要手段是药物治疗，常见的药物种类有β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体阻滞剂（ARB）与改善冠心病症状如利尿剂、扩血管药物等[3]。β受体阻滞剂主要作用是抑制机体肾素释放，减少血管紧张素Ⅱ产生，阻断突触前膜β受体释放，抑制交感神经末梢的去甲肾上腺素分泌，降低中枢缩血管活性，减少静脉回流，运动和应激时的儿茶酚胺释放导致的压力升高[4]；ACEI适合冠心病患者合并高血压、糖尿病、心力衰竭或者左室收缩功能障碍、急性心肌梗死等高危患者，ARB是机体不耐受ACEI的一种替代治疗方法[5]；醛固酮受体拮抗剂能抑制肾远曲小管中的醛固酮受体，抑制其升高钠通道和钠钾三磷酸腺苷酶，促进钠离子的排泄和钾离子的再吸收，从而降低血液中的血液流量，达到利尿的目的[6]。上述药物可改善患者的高压症状、左室收缩功能障碍等症状，但长期服用副作用较大、耐受性差。美托洛尔是一种β受体阻滞剂，其与β肾上腺素受体发生作用，通过阻断肾上腺素受体，阻断心脏起搏点的肾上腺素受体，抑制交感神经的兴奋性，避免交感神经过度兴奋，减少心肌耗氧量，减轻心律不齐等症状[7]。沙库巴曲缬沙坦钠作为一种血管紧张素-脑啡肽酶抑制剂，是目前所知的一种新型抗心衰药物，它能同时影响肾素-血管紧张素系统和利钠钛系统，它能抑制血管紧张素Ⅱ受体和脑啡肽酶，起到排钠利尿、舒张、预防和逆转心肌重构的作用，也就是通过阻止血管收缩物质的合成和释放，降低扩张血管物质的降解，从而达到缓解心力衰竭的目的[8]。因此本研究以美托洛尔与沙库巴曲缬沙坦联合应用于冠心病合并慢性心力衰竭的临床效果进行了比较，现研究结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月—2022年12月在上饶市人民医院接受治疗的冠心病合并慢性心力衰竭的患者80例。纳入标准：（1）经冠状动脉造影确诊为冠心病，同时符合慢性心力衰竭的临床诊断标准[9]；（2）根据纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级均为Ⅱ～Ⅳ级[10]；（3）未使用过沙库巴曲缬沙坦治疗；（4）其他脏器如肝、肺、肾等无功能障碍。排除标准：（1）肝、肾功能具有严重异常；（2）具有自身免疫性疾病；（3）高钾血症；（4）具有其他关于脑血管疾病；（5）恶性肿瘤、血液系統疾病；（6）急性感染性疾病等。根据随机数字表法将其分为常规组及联合组，每组40例。该项目经医院医学伦理会审批并通过，所有入组患者对该项研究知情且同意。

1.2 方法

两组均进行利尿、扩血管、强心等基础治疗，治疗期间保持充足的卧床休息，并且视情况给予氧支持，饮食注意低盐。常规组：采取美托洛尔治疗，琥珀酸美托洛尔缓释片（生产厂家：AstraZeneca AB，注册证号：国药准字J20150044，规格：47.5 mg），口服，一天一次，每次47.5 mg。治疗3个月。联合组：在常规组基础上加用沙库巴曲缬沙坦钠（生产厂家：Novartis Farma S.p.A.，注册证号：国药准字HJ20170363，规格：100 mg），口服，每天2次，每次100 mg。治疗3个月。

1.3 观察指标与评价标准

（1）疗效：治疗3个月后，按NYHA心功能分级进行评价。显效为NYHA心功能分级提高2级以上或恢复至Ⅰ级；有效为NYHA心功能降低1级；无效为NYHA心功能分级没有变化或者情况恶化[8]。临床总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。（2）血清检测指标：检测患者治疗前后的实验室指标，检测内容包括血清可溶性CD40配体（sCD40L）、脂肪因子趋化素（Chemerin）及血清超敏C反应蛋白（hs-CRP），使用酶联免疫吸附法测定，血样采集要求为早晨取患者空腹的5 mL外周静脉血，用3 000 r/min进行离心分离，并根据试剂盒的相关使用方法进行检测。用免疫比浊法测定hs-CRP，用ELISA双抗体夹心法检测sCD40L及Chemerin。北京利德曼生物提供试剂盒。（3）心肌重塑指标：治疗前后，检测患者的心肌重塑指标，使用彩色多普勒超声诊断仪（大为医疗，型号：DW-PF522）。测定治疗前后患者的左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期内径（LVEDD）及左室收缩末期内径（LVESD）。（4）血管内皮功能：治疗前后，采用酶联免疫吸附法检测血浆内皮素（ET）及降钙素基因相关肽（CGRP）水平，采用比色法测定血浆一氧化氮（NO）水平，试剂盒均由江苏江莱生物提供。（5）不良反应：包括胃肠道反应、血压过低、心律失常及轻微肝酶升高等不良反应。

1.4 统计学处理

使用SPSS 23.0软件进行数据分析，计数资料采用率（%）进行表示，组间对比使用字²检验来进行验证；计量资料采用（x±s）进行表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

常规组男27例，女13例；年龄45～78岁，平均（69.36±6.32）岁；心功能Ⅱ级14例，Ⅲ级17例，Ⅳ级9例。联合组男26例，女14例；年龄46～79岁，平均（68.95±7.21）岁；心功能Ⅱ级16例，Ⅲ级17例，Ⅳ级7例。两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗效果比较

联合组总有效率显著高于常规组，差异有统计学意义（字²=4.025，P=0.045），见表1。

2.3 两组血清检测指标比较

治疗前，两组sCD40L、Chemerin及hs-CRP水平相比，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组sCD40L、Chemerin及hs-CRP水平与治疗前相比均下降，且联合组的sCD40L、Chemerin及hs-CRP水平均显著低于常规组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组心肌重塑指标比较

治疗前，两组LVEF、LVEDD及LVESD比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，联合组的LVEF显著高于常规组，联合组的LVEDD与LVESD均显著小于常规组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组血管内皮功能比较

治疗前，两组ET、CGRP及NO水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组血管内皮功能关于各项的指标水平与治疗前相比均有所改善联合组ET水平显著低于常规组，联合组CGRP及NO水平均显著高于常规组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.6 两组不良反应发生情况比较

两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（字²=0.082，P=0.775），见表5。

3 结论

冠心病属于一类心血管疾病，具有较高的致残率，严重时也会致死，发生原因为冠状动脉粥样硬化形成斑块，造成血管堵塞[11]。不稳定的动脉斑块会导致急性心肌梗死、急性脑梗死、冠心病，而稳定动脉斑块会导致心肌细胞缺血、缺氧，导致左心室重塑，导致心脏泵血功能降低，从而导致慢性心力衰竭[12]。心力衰竭是一种心功能严重退化的心血管疾病，治疗的难度大，且治疗周期长，同时预后容易不佳[13]。心力衰竭可引起心力衰竭、心排血量急剧下降、周围循环阻力增高、呼吸困难、水肿、乏力等复杂的临床症状[14]。目前主要以药物进行对症治疗为主，对于冠心病合并心力衰竭患者的治疗药物包括一些利尿、扩血管及强心等基础治疗方法，这些虽然能够在一定程度上对患者的症状具有缓解作用，但同时也存在一定的局限性[15]。

美托洛尔是一种广泛应用于临床的β受体阻滞剂，可使心脏做功发生减轻、使心肌耗氧得到降低，与此同时发挥减轻心脏负担及提高心功能的作用[16]。沙库巴曲缬沙坦组成为血管紧张素Ⅱ受体抑制剂缬沙坦与脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲，具有降低心脏负荷，预防和逆转心脏重塑作用，从而减轻心脏负担，减轻心力衰竭的发生[17]。

本研究发现联合组总有效率显著高于常规组（P<0.05），这提示美托洛尔联合沙库巴曲缬沙坦治疗冠心病合并慢性心力衰竭具有显著疗效，分析原因可能为美托洛尔对β1受体的选择性很高，能降低交感神经的兴奋性，降低心率，减轻心脏的做功，减轻心脏负担，并能通过舒张血管来降低血压，起到保护心脏的作用[18]。沙库巴曲缬沙坦是脑啡肽的双重抑制剂，其水解后会生成脑啡肽酶抑制剂，起到抑制脑啡肽酶降解的作用，从而促进利钠肽的含量；缬沙坦是一种新型的水解物，它能选择性地抑制血管紧张素受体Ⅱ的活动，并能降低醛固酮的释放，二者结合，可使新血管扩张，减轻心肌负担，延缓病情发展[19-20]。

sCD40L是炎症调控途径和炎症反应的枢纽，其主要表达于激活T淋巴细胞、平滑肌细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞等细胞，并能与CD40结合，诱发多种因素的生成，并通过各种生物效应增强机体的应答，促进动脉粥样斑块的形成[21]；Chemerin是一种新的脂肪因子，它包含163个氨基酸残基，它与胰岛素抵抗，高血压和肥胖之间有着密切的联系，目前已有的研究表明，脂肪因子在冠心病发病中具有一定的作用，其中包括局部炎症反应、胰岛素抵抗、代谢、免疫等，同时还表明，Chemerin在冠脉周围的病变部位、脂肪组织中的泡沫细胞、平滑肌细胞中均有表达，并且与病变的严重程度呈显著的相关性[22]；hs-CRP是一种能反映人体炎症反应的重要指标，它主要由肝脏合成，该指标可以很好地预测心血管疾病情况，是一种急性炎症时相蛋白，研究表明，hs-CRP能与脂蛋白结合，激活补体系统，导致炎症介质的生成，导致氧自由基的释放，引起血管痉挛和不稳定斑块的脱落，因此，血清hs-CRP的表达水平越高，说明体内炎症反应程度越强，冠状动脉病变的病情就越严重，预后也就越差[23]。本研究发现治疗3个月后联合组sCD40L、Chemerin及hs-CRP水平均显著低于常规组（P<0.05），这表明美托洛尔联合沙库巴曲缬沙坦治疗冠心病合并慢性心力衰竭可显著降低患者sCD40L、Chemerin及hs-CRP水平。分析原因可能为沙库巴曲缬沙坦能与血管紧张素受体结合，活化鸟苷酸环化酶，促进环磷脂鸟苷的表达，并能直接参与肺动脉血管壁的蛋白激酶G，从而减少肺动脉血管的过度收缩，减少血管内皮的损伤，减少炎症反應，提高心肌的收缩力、扩张动脉、扩张血管、减少肺动脉压，从而使血清中的炎症因子浓度进一步下降；沙库巴曲缬沙坦与美托洛尔联合应用能显著提高脂质代谢，并能显著降低Chemerin的含量[24-26]。

LVEDD、LVESD是反映心肌重构的重要指标，心肌重构是心力衰竭发病甚至死亡的重要因素[27]。本研究结果发现治疗后，联合组LVEF显著高于常规组，联合组的LVEDD与LVESD均显著小于常规组（P<0.05），这表明美托洛尔联合沙库巴曲缬沙坦对心肌重塑发挥有效作用，可逆转心肌重构，分析原因为美托洛尔联合沙库巴曲缬沙坦同时靶向肾素-血管紧张素系统和利钠肽系统，具有促进机体尿钠排泄的作用、可对机体血管发挥扩张作用及使机体产生抗心肌纤维化的作用，从而延缓心肌重塑，提高心功能，达到抑制心肌重塑的目的[28-29]。

近年的研究表明，血管内皮功能紊乱是引起冠心病的主要原因，而ET、NO、CGRP等是血管活性物质，对血管收缩、舒张有很大的影响。ET是一种能引起血管收缩的血管活性肽，它具有很大的收缩性[30]。NO为血管舒张因子，具有降低血压、保护心肌细胞、舒张血管的功能。CGRP能促进腺苷三磷酸的产生，对心肌起到积极的变时、变力作用，能调节心率、心律、提高心肌收缩力、心指数、促进前列环素的释放、舒血管作用，还能抑制内皮素，提高冠脉血流量，保护内源性细胞[31]。慢性心力衰竭的患者，由于内皮功能不全，ET、NO失衡，引起血管舒张异常，使患者动脉阻力增加，且引起心肌细胞纤维化、坏死，进一步加速心力衰竭的发生[32]。本研究结果显示，治疗后联合组CGRP，NO均高于常规组，ET低于常规组（P<0.05）。原因可能是冠心病合并慢性心衰的病理生理基础是冠状动脉粥样硬化，其发病机制与血管内皮功能失调有关，沙库巴曲缬沙坦可以减少利钠肽的降解，并抑制血液循环和局部组织的肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性，使冠状动脉壁功能和结构的改变，从而使慢性心衰患者的内皮功能和心功能得到改善[33]。

本研究发现联合组与常规组的关于不良反应的发生情况，差异均无统计学意义（P>0.05），這提示联合应用药物美托洛尔与沙库巴曲缬沙坦不增加不良反应发生情况，分析原因为美托洛尔是一种β-受体拮抗剂，它可以阻断内源性儿茶酚胺的毒性，降低内源性交感神经的活性，并能延迟心肌的重塑，沙库巴曲缬沙坦可以减轻心肌的负担和血管的阻力，提高心肌的血液供应，降低心肌的凋亡，沙库巴曲缬沙坦可以通过拮抗关于肾素-血管紧张素-醛固酮体系，从而使交感神经的兴奋性得到降低，与此同时患者机体的心肌耗氧量也发生降低，沙库巴曲缬沙坦进入肝脏后，会被肝脏的酶分解，从而抑制脑啡肽的降解，从而降低例如利钠肽、脑利钠肽及缓激肽等肽类的降解，同时可提高这些肽类的浓度，从而改善心肌重构，利钠利尿，扩张血管，不增加副作用[34-35]。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦与琥珀酸美托洛尔联合应用于冠心病和慢性心力衰竭，可明显提高其临床疗效，提高心功能和内皮功能，且副作用小。虽然美托洛尔与沙库巴曲缬沙坦联合用于冠心病患者慢性心衰的临床研究具有一定的参考价值，但这也为今后更广泛的多中心研究群体的调查与跟踪提供了一些新的证据。

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