罗沙司他治疗慢性肾脏病伴肾性贫血患者的效果及安全性研究

赵乐 　刘祥英

【摘要】 目的：探究羅沙司他治疗慢性肾脏病伴肾性贫血患者的临床效果及安全性。方法：选取常州市第七人民医院2021年1月—2022年6月收治的慢性肾脏病伴肾性贫血患者96例，用电脑随机数字法将其分为两组，每组48例。对照组予以临床常规治疗，研究组在对照组基础上增加罗沙司他治疗。比较两组疗效、炎症因子水平、贫血相关指标及用药安全性。结果：研究组治疗总有效率明显高于对照组（P<0.05）。治疗前，两组肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）及超敏C反应蛋白（hs-CRP）、降钙素原（PCT）水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT水平均低于治疗前，研究组均明显低于对照组（P<0.05）。治疗前，两组血红蛋白（Hb）、红细胞计数（RBC）、血清铁蛋白（SF）、铁调素（Hepc）水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组Hb、RBC、SF水平较治疗前均有明显升高，研究组均明显高于对照组（P<0.05）。两组治疗后Hepc水平较治疗前均有明显下降，研究组明显低于对照组（P<0.05）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：罗沙司他用于慢性肾脏病伴肾性贫血患者的临床治疗中，患者炎症及贫血情况有明显改善，临床疗效有明显提升，且用药较为安全可控。

【关键词】 慢性肾脏病 肾性贫血 罗沙司他 炎症反应

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect and safety of Roxadustat in the treatment of patients with chronic kidney disease complicated with renal anemia. Method： A total of 96 patients with chronic kidney disease complicated with renal anemia admitted to Changzhou No.7 People's Hospital from January 2021 to June 2022 were selected and divided into two groups according to computer random number method， with 48 cases in each group. The control group was given routine clinical treatment， and the study group was given Roxadustat treatment on the basis of the control group. The efficacy， levels of inflammatory factors， anemia-related indexes and drug safety were compared between the two groups. Result： The total effective rate of the study group was significantly higher than that of the control group （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in the levels of tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-6 （IL-6）， hypersensitive C reactive protein （hs-CRP） and procalcitonin （PCT） between the two groups （P>0.05）. After treatment， the levels of TNF-α， IL-6， hs-CRP and PCT in both groups were lower than those before treatment， and those in the study group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in the levels of hemoglobin （Hb）， red blood cell count （RBC）， serum ferritin （SF） and hepcidin （Hepc） levels between the two groups （P>0.05）. After treatment， the levels of Hb， RBC and SF in both groups were significantly higher than those before treatment， and those in the study group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. The levels of Hepc in the two groups after treatment were significantly lower than those before treatment， and that in the study group was significantly lower than that in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Roxadustat is used in the clinical treatment of patients with chronic kidney disease complicated with renal anemia， the inflammation and anemia situation of patients have been significantly improved， and the clinical efficacy has been significantly improved， and the drug is relatively safe and controllable.

[Key words] Chronic kidney disease Renal anemia Roxadustat Inflammatory reaction

肾性贫血是临床比较常见的由慢性肾脏病或肾功能损伤导致的疾病，是慢性肾脏病患者一种较为严重的并发症[1-2]。肾性贫血患者临床常伴有乏力、嗜睡、心悸、气促等症状[3-4]。肾性贫血的发生严重影响着慢性肾脏病患者临床预后情况，临床治疗肾性贫血以纠正贫血，改善肾功能为主[5]。肾性贫血主要是由于肾脏中红细胞生成素分泌不足导致的[6]，临床治疗可采用补充外源性红细胞生成素、补铁等，以纠正贫血情况。注射用人促红素是常用的补充外源性红细胞生成素的药物，但部分患者临床治疗效果不理想，主要原因包括依从性差、红细胞生成素抵抗等，且长期使用可能诱发心脑血管疾病，不利于预后[7-8]。罗沙司他是近年来研究的治疗慢性肾脏病伴肾性贫血患者的新型药物，不仅能促进红细胞生成，还能促铁的吸收和循环[9]。因此，本研究对常州市第七人民医院收治的慢性肾脏病伴肾性贫血患者在常规治疗方案上增加罗沙司他治疗，并探究其临床疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2021年1月—2022年6月收治的慢性肾脏病伴肾性贫血患者96例。（1）纳入标准：①符合慢性肾脏病[10]及肾性贫血诊断标准[11]；②临床相关资料准确完整；③生命体征稳定，能配合研究顺利进行；④年龄18岁及以上。（2）排除标准：①合并心、肝功能不全；②存在凝血功能障碍、出血性疾病等；③存在精神类疾病；④妊娠期或哺乳期女性；⑤由其他原因导致的贫血；⑥合并恶性肿瘤；⑦对本研究所用药物过敏或不耐受。用电脑随机数字表法分为两组，各48例。本院医学伦理委员会同意后开展本项研究。患者及家属均知情同意，并自愿参与本项研究。

1.2 方法

1.2.1 对照组予以临床常规治疗方法 饭后口服琥珀酸亚铁片（生产厂家：金陵药业股份有限公司南京金陵制药厂，批准文号：国药准字H10930005，规格：0.1 g），每次100 mg，每天3次；皮下注射人促红素（生产厂家：上海凯茂生物医药有限公司，批准文号：国药准字S19980080，规格：2 000 IU/瓶），初始注射剂量为100～150 IU/kg，每周1次，后根据患者自身血红蛋白（Hb）改善情况，酌情调整剂量，直至Hb控制于理想水平（慢性肾脏病患者Hb建议控制在110～120 g/L，Hb过高易导致血液黏稠，增加血栓风险，过低可诱发心脑血管疾病），然后开始维持该剂量用药。

1.2.2 研究组在对照组基础上增加罗沙司他治疗 患者空腹或与食物同时口服罗沙司他胶囊[生产厂家：珐博进（中国）医药技术开发有限公司，批准文号：国药准字H20180024，规格：50 mg]，初始用药剂量由患者体重决定，60 kg以下每次100 mg、60 kg及以上每次120 mg，每周3次，后根据患者治疗情况及Hb水平调整用药剂量。两组均连续用药12周。

1.3 观察指标及判定标准

（1）疗效。①显效：治疗后，贫血症状消失，Hb水平维持在理想水平；②有效：治疗后，贫血症状有所改善，Hb水平也有明显提升；③无效：治疗后，贫血症状、Hb水平均无改善甚至加重[12]。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。（2）炎症因子。抽取患者空腹静脉血5 mL，室温下静置一段时间后，置于离心机中，在3 000 r/min的转速下离心10 min，取上层血清液，用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）及超敏C反应蛋白（hs-CRP）、降钙素原（PCT）水平。在患者治疗前后分别进行一次抽血检测。（3）贫血相关指标。取血，静置离心后，采用贝克曼AU5800全自动生化分析仪测定患者血清中贫血相关指标，包括Hb、红细胞计数（RBC）、血清铁蛋白（SF）、铁调素（Hepc）表达水平。（4）用药安全性。记录患者发生头晕头痛、肝功能异常、心力衰竭、血压升高、皮疹、恶心呕吐等不良反应的情况。

1.4 统计学处理

研究所得数据均用SPSS 20.0分析。患者性别、原发病、临床疗效等计数资料以率（%）表示，用字²检验；患者年龄、体重指数（BMI）、炎症因子水平及贫血相关指标等计量资料以（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组疗效比较

研究组总有效率高于对照组（字²=5.694，P=0.017），见表2。

2.3 两组炎症因子水平比较

治疗前，两组TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT均明显下降，研究组均低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4 两组贫血相关指标比较

治疗前，两组RBC、Hb、SF比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组RBC、Hb、SF均明显升高，研究組均高于对照组，两组Hepc均下降，研究组低于对照组（P<0.05）。见表4。

2.5 两组用药安全性比较

两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（字²=1.875，P=0.171），见表5。

3 讨论

肾性贫血是慢性肾脏病发展、加重后产生的较为严重的并发症，多发生在疾病终末阶段[13]。近年来，慢性肾脏病患病率逐渐升高，临床对其研究也不断深入，有研究表明，肾性贫血是影响慢性肾脏病患者预后的关键环节[14]。若治疗不及时或不合理，会引发心功能不全、记忆力下降等并发症，加重病情，危害患者生命安全[15]。罗沙司他是新型小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），可促进机体生成内源性促红细胞生成素、促进铁的吸收和利用，通过多种途径纠正贫血状态[16]。

本研究对慢性肾脏病伴肾性贫血患者采用罗沙司他治疗的效果及安全性进行分析，结果显示，研究组治疗总有效率明显高于对照组，两组不良反应发生率比较无明显统计学差异，提示罗沙司他能明显提升治疗效果，且不会明显增加药物不良反应，临床用药较为安全。罗沙司他通过促进内源性促红细胞生成素的生成与受体表达，以及促进铁代谢相关蛋白的表达，从而改善铁的吸收和利用，缓解贫血状态，与李彩凤等[17]研究结果一致。

贫血的发生主要是由于机体无法生成足够的Hb所造成，Hb是红细胞的主要成分，参与红细胞氧和二氧化碳的运输，其表达水平能很好地反映机体贫血程度，通过对Hb水平进行检测，也可以判断疾病严重程度[18]。SF是铁在人体内储存的主要形式之一，铁是合成Hb的主要成分之一，其代谢需要多种酶参与，Hepc是一种由肝脏合成分泌的多肽物质，有调节机体内铁平衡的作用，可抑制铁的吸收及机体内储备铁的释放[19]。本研究显示，治疗后，两组Hb、RBC、SF水平较治疗前均有明显升高，研究组均明显高于对照组，两组Hepc水平较治疗前均有明显下降，研究组明显低于对照组，提示罗沙司他能明显改善患者贫血状况。在正常情况下，低氧环境会刺激体内的低氧诱导因子（HIF）的产生，HIF在体内调节多种基因的表达，其中包括促红细胞生成素的生成[20]。慢性肾脏病患者由于肾脏功能减退，无法产生足够的促红细胞生成素，导致贫血发生，HIF-PHI药物的作用机制是抑制HIF辅因子的降解和激活，从而增加促红细胞生成素的产生，刺激红细胞的生成，改善贫血症状。炎症反应也参与了肾性贫血的发生及发展，慢性肾脏病会促进促炎因子的分泌和积累，促进微炎症反应的发生[21]。TNF-α为多向性促炎细胞因子，可促进或加重炎症反应；IL-6可促进生成血管内皮活性簇，加重炎症；hs-CRP是机体遭受组织损伤时表达的一种急性时相蛋白，同时还能反应微炎症状态；PCT也是反映慢性肾脏病患者微炎症的指标。本研究结果显示，两组治疗后TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT水平均下降，研究组均明显低于对照组，提示罗沙司他能有效改善炎症反应。炎症反应可通过多种机制来抑制生成红细胞、加速红细胞清除，同时影响铁的吸收和利用，加重贫血[22]，故使用罗沙司他能通过改善患者贫血状况，从而改善炎症反应。

综上所述，加用罗沙司他治疗慢性肾脏病伴肾性贫血，患者炎症及贫血情况有明显改善，临床疗效有明显提升，且药物不良反应较少，用药较为安全可控。

参考文献

[1]郭罡玲，武玲宇，樊佩琦，等.罗沙司他治疗红细胞生成素反应低下的血液透析患者肾性贫血的临床研究[J].中国血液净化，2022，21（12）：892-896.

[2] JONATHAN B，BRANISLAV A，AVTANDIL T，et al.Roxadustat for the treatment of anaemia in chronic kidney disease patients not on dialysis： a phase 3， randomized， open-label， active-controlled study （DOLOMITES）[J].Nephrol Dial Transplant，2021，36（9）：1616-1628.

[3]谢院生，李清刚.肾脏病学临床研究新进展[J].中国中西医结合肾病杂志，2020，21（6）：471-473.

[4] LI L，DAISUKE N，ZHANG A Q，et al.Effects of post-renal anemia treatment with the HIF-PHD inhibitor Molidustat on adenine-induced renal anemia and kidney disease in mice[J].J Pharmacol Sci，2020，144（4）：229-236.

[5] DAISUKE F，MASATAKA A D，YOSHIKAZU M，et al.Efficacy of continuous erythropoietin receptor activator for end-stage renal disease patients with renal anemia before and after peritoneal dialysis initiation[J].Clin Exp Nephrol，2021，25（2）：191-199.

[6]李宏彬，梁軍，马强.罗沙司他胶囊与重组人促红素治疗肾性贫血的效果及预后比较[J].中国医药导报，2020，17（8）：178-181.

[7] HISATO S，KEIKO M，KAZUYOSHI O，et al.Sucroferric oxyhydroxide decreases serum phosphorus level and fibroblast growth factor 23 and improves renal anemia in hemodialysis patients[J].BMC Res Notes，2018，11（1）：363.

[8]吴秀玲，李建军，喻影，等.中等剂量重组人促红素注射液每周单次与分次给药治疗维持性血液透析患者肾性贫血的安全性探讨研究[J].中国全科医学，2023，26（6）：711-717.

[9] MITSURU I，KATSUHITO M，DAICHI M，et al.Suppression of thyrotropin secretion during Roxadustat treatment for renal anemia in a patient undergoing hemodialysis[J].BMC Nephrol，2021，22（1）：104.

[10] National Kidney Foundation.K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease： evaluation， classification， and stratification[J].Am J Kidney Dis，2002，39（2）：S1-266.

[11]中華医学会肾脏病学分会肾性贫血诊断与治疗共识专家组.肾性贫血诊断与治疗中国专家共识（2018修订版）[J].中华肾脏病杂志，2018，34（11）：860-866.

[12]沈娣，赵永强.血液病诊断及疗效标准[M].4版.北京：科学出版社，2018：3-6.

[13] TANG X J，RONG S，MEI C L，et al.Clinical effects of Shengxuening Tablets on renal anemia patients with non-dialysis chronic kidney disease[J].Chinese Traditional Patent Medicine，2019，41（2）：316-321.

[14]余桂芳，王涛，王少元.罗沙司他治疗肾性贫血的临床疗效及其对炎性因子的影响[J].临床合理用药杂志，2021，14（24）：35-37，40.

[15]蒋玲琳，陈大伟，黄文娟，等.罗沙司他治疗肾性贫血的效果观察及对TSAT、Cys C及NOX2的作用分析[J].现代生物医学进展，2021，21（24）：4676-4680.

[16]冯小华，孙荣嵘，王婷婷，等.罗沙司他胶囊治疗慢性肾衰竭肾性贫血老年患者的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2021，37（19）：2565-2568.

[17]李彩凤，胡玉清，梁萌.罗沙司他治疗非透析慢性肾脏病患者肾性贫血疗效观察[J].中国中西医结合肾病杂志，2022，23（8）：692-694.

[18]方蕾，黄扬扬，伍学琪.罗沙司他与重组人促红素治疗维持性血液透析患者肾性贫血的效果[J].中国医药导报，2021，18（11）：137-140.

[19]史亚男，胡志娟，赵鹏，等.低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂治疗血液透析患者肾性贫血的疗效和安全性分析[J].中国实用内科杂志，2020，40（11）：920-925.

[20]田晶晶，张圣雨，刘智，等.罗沙司他治疗慢性肾脏病合并肾性贫血的临床观察[J].中国药房，2021，32（22）：2772-2777.

[21]张洁，张莹莹，丘江.加味四物汤联合促红细胞生成素对肾性贫血红细胞参数、肾功能及微炎症状态的影响[J].湖北中医药大学学报，2021，23（2）：59-62.

[22]张熙熙，傅雪琴，孟娇.罗沙司他治疗维持性血液透析患者微炎症状态下贫血的疗效[J].中国新药与临床杂志，2021，40（9）：642-645.