胃早期分化型管状腺癌黏膜下层浸润的危险因素分析

覃俊富 莫凌山 黄学

胃癌是来源于胃上皮的恶性肿瘤, 据2020 年中国最新数据, 其发病率及死亡率均位于各种恶性肿瘤的前三位［1］。早期胃癌(early gastric cancer, EGC)是指浸润深度局限在黏膜层(mucosal, M)及黏膜下层(submucosal, SM)的胃上皮恶性肿瘤。根据日本《胃癌处理规范》(第14 版)中胃癌的病理组织学分类可知, 胃癌可分为一般型癌和特殊型癌, 一般型癌包括分化型癌和未分化型癌, 分化型癌包括乳头状腺癌和管状腺癌［2］。内镜医师进行内镜下早期胃癌切除术前应对早期胃癌的浸润深度作出判断, 因为不同浸润深度的早期胃癌有着不同的淋巴结转移率, 直接影响预后［3］。同为分化型腺癌, 不同的浸润深度推荐的治疗方式不同, 预后亦不同［4］。既往研究中, 研究不同病理组织学类型早期胃癌浸润深度较多, 单纯研究分化型腺癌浸润深度的文献报道甚少。本研究旨在分析胃早期分化型腺癌浸润(early gastric differentiated tubular adenocarcinoma)的危险因素, 提高对该病理类型胃癌的认识, 为其正确治疗方式选择提供依据。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 回顾性分析2020 年7 月～2023 年6 月国内某三甲医院消化内镜中心行内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)治疗的早期胃癌患者的资料, 选取经病理证实为早期分化型管状腺癌的140 例患者, 共148 处病灶。根据浸润深度将胃早期分化型管状腺癌病灶分为黏膜内浸润(123 处)和黏膜下层浸润(25 处)。纳入标准：①早期胃癌；②病理组织学分型为高分化管状腺癌、中分化管状腺癌、高中分化管状腺癌；③均行ESD 切除。排除标准：①进展期胃癌；②病理组织学分型存在高分化管状腺癌、中分化管状腺癌以外的成分；③内镜图像质量差；④内镜及病理资料不完整；⑤ESD 未完整切除。

1. 2 方法 统计分析患者的基线特征, 对胃早期分化型管状腺癌黏膜下层浸润进行单因素及多因素 Logistic回归分析。回顾性收集患者病历资料, 包括患者的性别、年龄、病灶位置、大小、内镜下形态、组织病理学诊断、黏液表型、浸润深度、免疫组化P53 及Ki67 表达。病灶位置分为胃上1/3、胃中1/3 及胃下1/3。内镜下形态根据巴黎分型标准［5］分为：隆起型(0～Ⅰp/Ⅰs、0～Ⅱa、0～Ⅱa+Ⅱc)、平坦型(0～Ⅱb)和凹陷型(0～Ⅱc, 0～Ⅱc+Ⅱa, Ⅲ)。本研究140 例患者病灶的内镜治疗均由具有丰富经验的高级职称专科医师进行, 内镜病灶特点判读及病理免疫组化判读由2 名受过正规培训的高年资主治医师以上职称的专科医师分别判读, 如结果不一致, 由2 名医师共同讨论最终达成一致意见。

1. 3 统计学方法 采用 SPSS24.0 软件进行统计学分析。计数资料用例数及百分率(%)描述, 单因素分析采用χ2检验, 对有意义的变量进一步进行多因素Logistic 回归分析。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 患者的基线特征 140 例患者中男性113 例(80.71%), 女性27 例(19.29%), 年龄为34～91 岁, 中位年龄为68(61, 73)岁。140 例患者共有148 处病灶, 病灶长径为1.5～95 mm, 长径中位数为16(8, 26.5)mm；浸润深度：局限在黏膜层(黏膜内浸润)123 处(83.11%),黏膜下层浸润25 处(16.89%), 其中浸润至黏膜下层浅层16 处, 浸润至黏膜下层深层9 处。高分化管状腺癌75 处, 高中分化管状腺癌61 处, 中分化管状腺癌12 处。2. 2 胃早期分化型管状腺癌黏膜下层浸润的单因素分析 单因素分析表明, 黏膜内浸润与黏膜下层浸润的性别、年龄、病灶位置、内镜下形态、黏液表型、免疫组化P53 阳性及Ki67＞50%表达情况比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)；黏膜内浸润与黏膜下层浸润的病灶长径≥2 cm、组织学有中分化成分的占比比较,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 胃早期分化型管状腺癌黏膜下层浸润的单因素分析［处(%)］

2. 3 胃早期分化型管状腺癌黏膜下层浸润的多因素Logistic 回归分析 将单因素分析有意义的结果病灶长径≥2 cm、组织学有中分化成分, 进一步行多因素Logistic 回归分析表明：病灶长径≥2 cm［OR=2.808,95%CI=(1.050, 7.508), P=0.040＜0.05］、组织学有中分化成分［OR=6.080, 95%CI=(1.937, 19.086), P=0.002＜0.05］是胃早期分化型管状腺癌黏膜下层浸润的独立危险因素。见表2。

表2 胃早期分化型管状腺癌黏膜下层浸润的多因素Logistic 回归分析

3 讨论

早期胃癌是否可以进行ESD 或黏膜剥离术治疗是内镜医师关切的问题。内镜切除治疗和外科手术带给患者的负担差别甚大, 内镜切除创伤小, 恢复快, 消耗医疗资源少, 但是如果不正确把握内镜切除的适应证,不正确判断早期胃癌的浸润深度, 可以内镜切除的早期胃癌的患者进行了外科手术, 或者进行内镜切除的早期胃癌术后需要追加外科手术, 无疑都增加患者的负担。根据中华医学会胃癌临床诊疗指南(2021)版中黏膜剥离术治疗早期胃癌的适应证, 无溃疡的分化型黏膜内癌及＜3 cm 有溃疡的分化型黏膜内癌均是ESD治疗早期胃癌的绝对适应证［6］。所以充分评估早期胃分化型癌是否存在黏膜下层浸润对临床工作有重要指导意义。

既往有研究认为早期胃癌的病灶位置、内镜形态、黏液表型、P53 及Ki67 表达可能是其黏膜下层浸润的影响因素［7-10］。但是既往这些研究纳入了未分化型胃癌。有研究认为早期胃癌出现在胃上部或胃窦是未分化型癌的独立危险因素［11,12］。Hyung 等［13］研究表明印戒细胞癌更容易出现凹陷型病变。Chung 等［14］研究认为黏液表型的丢失可能与肿瘤去分化有关。沙金平等［15］报道免疫组化P53 在印戒细胞癌及黏液腺癌中表达增强。本研究中, 黏膜内浸润与黏膜下层浸润的性别、年龄、病灶位置、内镜下形态、黏液表型、免疫组化P53 阳性及Ki67＞50%表达情况比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)。可能由于本研究未纳入未分化型癌, 单纯研究早期分化型管状腺癌所致。

早期胃癌的大小与其黏膜下层浸润息息相关, 与其能否内镜下治愈性切除息息相关［7,16］。赵慧金等［17］报道病灶是否＞2 cm 不是早期胃癌黏膜下深层浸润的危险因素。本研究发现, 病灶长径≥2 cm 是胃早期分化型管状腺癌出现黏膜下层浸润的独立危险因素, 病灶长径≥2 cm 出现黏膜下层浸润是病灶长径＜2 cm 的 2.808 倍［OR=2.808, 95%CI=(1.050, 7.508),P=0.040＜0.05］。本研究病灶长径的测量以病理切片下测量为准, 比较接近真实病变大小, 与既往研究内镜下目测有区别。所以当考虑胃早期分化型管状腺癌病灶长径≥2 cm 时, 应该充分确定病灶的边界, 以准确评估病灶的大小, 同时需谨慎结合其他因素, 如有无溃疡等, 充分评估肿瘤的浸润深度后决定是否进行内镜下切除。

既往有研究表明组织学特征与浸润深度关系密切,同时具有分化型癌成分和未分化型癌成分的混合型胃癌有更强的侵袭和转移能力［18,19］。对于分化型癌同时具备高分化及中分化成分的管状腺癌浸润深度的研究报道极少。本研究发现即使同为分化型管状腺癌, 当出现了中分化成分, 肿瘤出现黏膜下层浸润的可能性明显增加。本研究中共148 处分化型管状腺癌病灶,高分化管状腺癌75 处, 高中分化管状腺癌61 处, 中分化管状腺癌12 处, 当存在中分化成分时, 黏膜下层浸润是黏膜内癌的6.080 倍［OR=6.080, 95%CI=(1.937,19.086), P=0.002＜0.05］。可见在高分化管状腺癌去分化的过程中出现中分化成分, 管状腺癌向黏膜下层侵袭几率增高。所以在内镜治疗前判断早期分化型癌的病理组织学成分是否合并了中分化成分对治疗方式的选择有重要意义。放大内镜能判断胃癌的组织学类型,当放大内镜发现病灶部分腺腔不明了、融合, 发现腺管出现筛状构造, 发现扁平上皮形成的腺管, 发现不规则、断裂、变细、消失的网格样血管时, 需考虑存在中分化管状腺癌成分［2,20］。可见对胃早期分化型管状腺癌进行放大内镜检查, 充分评估肿瘤的成分, 对肿瘤浸润深度的评估及治疗方式的选择有重要意义。

本研究为单中心回顾性研究, 统计结果存在一定的偏倚, 部分研究结果需要进一步证实。本研究针对分化型管状腺癌, 对此类胃癌的浸润深度进行探索, 旨在加深对分化型管状腺癌的认识, 为个体化和精细化治疗提供更多客观依据。

综上所述, 胃早期分化型管状腺癌长径≥2 cm、组织学具有中分化成分更容易出现黏膜下层浸润, 在临床诊疗中正确判断早期胃癌边界、组织学成分对胃早期分化型管状腺癌治疗方式选择和预后评估有重要的意义。病灶长径≥2 cm、组织学具有中分化成分的胃早期分化型管状腺癌出现黏膜下层浸润可能性增加,选择内镜治疗前应更加充分予以评估, 治疗后更加积极随访。