化疗药物所致肺癌患者肝损伤的临床分析

尹治 李红丽 李宏伟 朱梦波 徐红利

【摘要】目的：回顧性研究与分析化疗药物引起的肺癌患者肝损伤的情况，探讨相关的处理方法和预防措施。方法：研究选取了2019年1月—2022年12月间我院治疗的400例肺癌患者作为研究对象。通过对患者的临床资料进行回顾性分析，包括化疗方案、肝功能变化及肝损伤严重程度等方面的信息。结果：采用EP、GP和DP三种肺癌化疗方案的患者化疗后肝损伤发生率分别为5.8%、15.6%和8.0%。其中采用GP方案化疗的肺癌患者的DILI发生率高于采用EP方案和DP方案化疗的肺癌患者，差异显著（P<0.05）；采用EP方案和DP方案化疗的肺癌患者的DILI发生率比较没有显著统计学差异（P>0.05）。这三种方案所导致的DILI严重程度以1级和2级为主，但GP方案也出现了3级DILI。结论：为预防肝损伤的发生，建议在治疗前评估患者的肝功能状况，制定个性化的化疗方案，严格控制化疗药物的使用剂量和周期。通过这些方法，可以有效减少化疗药物所致的肝损伤，并提高肺癌患者的治疗效果和生存率。

【关键词】肺癌；肝损伤；化疗；保肝药

Clinical analysis of liver injury in patients with lung cancer induced by chemotherapy

YIN Zhi1， LI Hongli2， LI Hongwei1， ZHU Mengbo3， XU Hongli4

1.Department of Medicinal Materials， Tangshan Hongci Hospital， Tangshan， Hebei 063000， China； 2.Department of Pharmaceutical， Tangshan Gongren Hospital， Tangshan， Hebei 063000， China； 3.Department of Internal Medicine， Tangshan Hongci Hospital， Tangshan， Hebei 063000， China； 4.Department of Surgery， Tangshan Hongci Hospital， Tangshan， Hebei 063000， China

【Abstract】Objective：To retrospectively study and analyze the liver injury caused by chemotherapy drugs in lung cancer patients，and explore corresponding management methods and preventive measures.Methods：The study selected 400 lung cancer patients who received treatment in our hospital from January 2019 to December 2022 as the research subjects.The clinical data of these patients were analyzed retrospectively，including chemotherapy regimen，liver function changes and severity of liver injury.Results：The incidence of liver injury after chemotherapy in patients with lung cancer using EP，GP and DP chemotherapy regimens was 5.8%，15.6% and 8.0%，respectively. Among them，the incidence of DILI in lung cancer patients treated with GP regimen was higher than that in lung cancer patients treated with EP regimen and DP regimen，with a significant difference （P<0.05）.There was no statistically significant difference in the incidence of DILI between lung cancer patients treated with EP regimen and DP regimen （P>0.05）.The severity of DILI caused by these three schemes were mainly Grade 1 and Grade 2，but the GP scheme also has Grade 3 DILI.Conclusion：In order to prevent the occurrence of liver injury，we suggest that patients’ liver function status should be evaluated before treatment，personalized chemotherapy regimen should be developed，and the dosage and cycle of chemotherapy drugs should be strictly controlled.These methods can effectively reduce the liver damage caused by chemotherapy drugs，and improve therapeutic effect and survival rate of lung cancer patients.

【Key Words】Lung cancer； Liver injury； Chemotherapy； Hepatoprotective drug

肺癌是一种常见的恶性肿瘤，在全球范围内都是一种十分严峻的健康问题。化疗作为肺癌治疗的重要手段，虽然可以提高患者的生存率，但也会伴随一系列副作用，其中包括化疗性肝损伤。化疗性肝损伤是指在化疗过程中由于化疗药物对肝脏产生不同程度的毒性作用所致的肝脏功能异常或炎症反应。药物性肝损伤已成为世界范围内肝病死亡原因的第5位[1-2]，而药物性肝损伤出现在急性肝衰竭的患者中，由于使用抗肿瘤药物导致的肝损伤的患者占比为11.9%，位居第2位[3]。联合化疗方案的应用，化疗药物之间的相互作用也会导致肝损伤的加重。本研究旨在分析化疗药物引起的肺癌患者肝损伤的情况，探讨相关的处理方法和预防措施。

1.1一般資料 这项研究的数据基于我院在2019年1月—2022年12月收治的400例肺癌患者的病历。这些患者年龄介于25岁～65岁之间。纳入标准：确诊为原发性肺癌且经过细胞学和/或组织学病理学诊断的患者，且符合化疗前肝功能指标在正常值范围内，Karnofsky评分≥70分的患者。排除标准：合并肝转移、肝功能异常由病毒性肝炎所致、造血功能障碍、肝功能失代偿、非肺部恶性肿瘤、合并心、肝、肾及其他重要器官的慢性基础疾病以及有严重过敏史的患者。其中，120例患者接受EP方案化疗，180例患者接受GP方案化疗，100例患者接受DP方案化疗。

1.2 DILI的诊断标准：DILI的严重程度可以根据指南进行分类，具体分类如下。轻度肝损伤（1级）定义为血清ALT和/或ALP的可逆性升高，同时TBIL<2.5×ULN（2.5 mg/dL或42.75μmol/ L），INR<1.5，大多数患者能够耐受此程度的肝损伤，而且可能会出现疲劳、恶心、瘙痒、厌食、虚弱、皮疹、右上腹痛、黄疸或体重减轻等症状；中度肝损伤（2级）表现为血清ALT和/或ALP升高，同时TBIL>2.5×ULN，虽然TBIL没有升高，但INR>1.5，此时症状可能会加重；重度肝损伤（3级）表现为血清ALT和/或ALP升高，TBIL升高>5.0×ULN，伴随或不伴随INR>1.5，此时患者的症状可能会进一步加重，需要住院治疗；肝衰竭（4级）表现为血清ALT和/或ALP升高，同时TBIL>10.0×ULN（10.0 mg/dL或171.00μmol/L），或每日上升>1.0 mg/dL（17.10μmol/L），INR>2.0或凝血酶原活动度<40%，同时可能出现腹水或肝性脑病，或与DILI相关的其他器官功能衰竭；死亡（5级）被定义为由于DILI导致的死亡，或者需要进行肝移植才能维持生命。

1.3 资料收集 在病历数据收集过程中，需要关注患者年龄、临床表现、既往史、化疗方案、临床诊断、肝炎病毒血清标志物、基础疾病、肝功能检查结果等信息，以及保肝治疗的转归情况等。其中，肝功能检查结果和肝损伤发生率是重要的指标。肝损伤发生率是指在同期使用某一化疗方案的患者中，致肝损伤的病例数所占比例。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。计数资料采用（%）表示，进行x2检验，计量资料采用（x±s）表示，进行t检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

采用EP、GP和DP三种肺癌化疗方案的患者化疗后肝损伤发生率分别为 5.8%、15.6%和8.0%。其中采用GP方案化疗的肺癌患者的DILI发生率高于采用EP方案和DP方案化疗的肺癌患者，差异有统计学意义（P<0.05）；采用EP方案和DP方案化疗的肺癌患者的DILI发生率比较没有显著统计学差异（P>0.05）。这三种方案所导致的DILI严重程度以1级和2级为主，但GP方案也出现了3级DILI，如表1所示。

化疗仍然是肺癌治疗的有效的方法之一，能够有效延长患者生存期。然而，药物性肝损伤常引起肝细胞变性、损伤、坏死和胆汁淤积等严重情况，是急性肝衰竭的主要病因之一，严重程度可从无症状的肝酶升高到暴发性肝衰竭甚至死亡[4]。随着抗肿瘤药物的广泛应用，患者接受多种药物治疗的时间可能会增长，患者身体机能也可能因病情发展而发生不同程度的改变，这将进一步增加药物性肝损伤的风险[5]。因此，临床医生在决定是否进行化疗之前，应仔细询问患者的病史情况，并充分评估化疗药物导致药物性肝损伤的风险。化疗前后应密切观察患者的临床症状和实验室指标，一旦发生药物性肝损伤，根据指南确定是否停止或减量使用化疗药物，并积极进行保肝和对症治疗，以促进肝功能的恢复[6]。

本研究中，采用EP、GP和DP三种肺癌化疗方案的患者化疗后肝损伤发生率分别为 5.8%、15.6%和8.0%。采用GP方案化疗的肺癌患者的DILI发生率高于采用EP方案和DP方案化疗的肺癌患者（P<0.05）；采用EP方案和DP方案化疗的肺癌患者的DILI发生率比较没有显著统计学差异（P>0.05）。这三种方案所导致的DILI严重程度以1级和2级为主，但GP方案也出现了3级DILI。三种化疗方案均包含顺铂，然而在不同患者中，顺铂的有效性和肝毒性存在较大差异，这主要与药物代谢动力学和药理学机制有关。高剂量顺铂与肝毒性之间存在相关性[7]。本研究发现，在三种化疗方案中，使用GP方案化疗的患者的DILI发生率较高，严重程度也更高。因此，在使用GP方案进行化疗时，应更加重视患者肝功能的变化，密切监测肝功能指标，避免患者因化疗导致的肝损伤。研究表明，患者的体表面积大小与化疗药物的肝毒性无关，这提示对于同一患者在多周期化疗过程中，不需要因为体表面积的增大而增加化疗药物的剂量，从而改变保肝疗程[8]。

综上所述，为有效预防药物性肝损伤，应在化疗开始前评估患者的肝功能，并在治疗期间定期监测。如果出现了肝损伤，应立即按照相应指南减少或停止使用相应药物，积极进行保肝和对症治疗，以促进肝功能快速恢复，确保正常的抗肿瘤治疗，提高肺癌患者生活质量并延长其生存期[9]。

参考文献

[1] 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南[J].临床肝胆病杂志，2015，31（11）： 1752-1769.

[2] BJRNSSON E，OLSSON R.Suspected drug-induced liver fatalities reported to the WHO database[J].Dig Liver Dis，2006，38（1）：33-38.

[3] PETRONIJEVIC M，ILIC K.Associations of gender and age with the reporting of drug-induced hepatic failure：data from the VigiBaseTM[J]. J Clin Pharmacol，2013，53（4）：435-443.

[4] ANDRADE R J，CHALASANI N，BJORNSSON E S，et al.Drug-inducedliver injury[J].NatRevDisPrimers，2019，5（1）：58.

[5] SHI Y，ZHANG L，lIU X，et al.Icotinib versus gefitinib in previously treated advanced nonsmall-cell lung cancer（ICOGEN）： a randomised，double-blind phase 3 non-inferiority trial[J]. Lancet Oncol，2013，14（10）：953-961.

[6] CHALASANI N P，HAYASHI P H，BONKOVSKY H L，et al.ACG clinical guidelines：the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury[J].Am J Gastroenterol， 2014， 109（7）：950-966.

[7] CHEN W，ZHENGR，BAADE P D，et al.Cancer statistics in China，2015[J].CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132.

[8] 崔今姬， 金京哲，穆振斌.化療药物对胃肠道恶性肿瘤患者肝损伤的影响因素分析[J].社区医学杂志，2022，19（20）：1100-1106.

[9] CHALASANI N P，HAYASHI P H，BONKOVSKY H L，et al.ACG Clinical Guideline：the diagnosis and management of idiosyncratic druginduced liver injury[J].Am J Gastroenter ol，2014，109（7）：950-967.