比较TACE+微波消融+程序性死亡受体-1 与TACE+微波消融治疗原发性肝癌

董 畅，李 威，满文玲，孙维玮，杨 坡

（哈尔滨医科大学附属第四医院介入血管外科，黑龙江 哈尔滨 150001）

原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）发病率及死亡率均位于全球恶性肿瘤前列［1］，在我国分别为第4位和第2位［2］。PHC起病隐匿，确诊时多已处于中晚期［3］，仅20%可接受手术切除［4］，且术后易复发。以TACE 为主的介入微创治疗及联合治疗已广泛用于PHC［5］，而单独TACE 后复发率较高，患者5年总体生存率不足15%［6］。微波消融（microwave ablation，MWA）具有消融范围准确、肿瘤局部坏死率高、“热沉降”效应小等优势，并可在导致肿瘤坏死的同时产生远隔效应，其机制与抗肿瘤免疫反应相关［7］。MWA 联合TACE 不仅能控制肝癌进展，还对部分病例具有根治性疗效［8］。目前肿瘤免疫治疗已获得越来越多的关注。程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）及PD-1配体（programmed death-ligand 1，PD-L1）与肿瘤发生、发展密切相关，而阻断PD-1/PD-L1信号通路可使机体免疫系统更好地发挥抗肿瘤能力［9］。本研究比较TACE+MWA+PD-1与TACE+MWA治疗PHC的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性选取2017 年1 月—2019 年12月于哈尔滨医科大学附属第四医院接受TACE+MWA+PD-1（观察组）或TACE+MWA 治疗（对照组）的PHC 患者各40 例。观察组男31 例、女9 例，年龄39～74 岁、平均（61.9±7.4）岁，16 例伴门静脉侵犯；对照组男28 例、女12 例，年龄36～85 岁、平均（60.0±11.1）岁，18 例伴门静脉侵犯。纳入标准：①符合中国抗癌协会肝癌委员会《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》诊断PHC 标准，并经病理学及影像学等证实；②无法接受手术切除或肝移植；③中国肝癌分期方案（China liver cancer staging，CNLC）Ⅰb、Ⅱa 及Ⅱb 期，Child-Pugh A、B 级，功能状态（performance status，PS）评分≤2；④PHC 病灶均完全消融，即治疗后即刻上腹部平扫CT 示消融范围完全覆盖病灶；⑤临床资料完整。排除标准：①未能按时复查或失访；②治疗过程中服用靶向药物；③治疗过程中接受药物洗脱微球TACE。本研究经院伦理委员会批准；治疗前患者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 治疗前完善肝功能等术前检查；对患乙型肝炎（乙肝）或丙型肝炎（丙肝）者完善乙肝DNA 定量或丙肝RNA 定量检查；控制血压、血糖，对肝功能不佳者予保肝治疗。

1.2.1 TACE 以Philips Allura Xper FD20 数字减影血管造影机作为引导设备。由2 名具有10 年以上介入操作经验的医师进行治疗。嘱患者仰卧，对穿刺部位进行消毒、铺巾，以利多卡因行局部浸润麻醉，采用Seldinger 法穿刺右侧股动脉并置入5F 导管鞘；引入4F-RH 导管行腹腔动脉干或肝总动脉造影，必要时行肠系膜上动脉、胃左动脉、膈下动脉及肾动脉等造影；明确肿瘤供血动脉后，采用微导管（RAPIDTHRU®）超选择插管，经造影证实后，以不超过20 ml 碘化油与多柔比星50 mg、顺铂2 mg/kg 体质量（上限200 mg）乳剂进行栓塞，必要时以空白微球或明胶海绵颗粒进行补充栓塞；以肿瘤区碘化油沉积浓密、瘤周门静脉小分支显影为栓塞终点。TACE 结束后予保肝、止吐及短疗程小剂量激素等治疗。

1 周后复查生化、凝血功能、血常规，以腹部平扫CT 观察碘油沉积效果，必要时行MWA。

1.2.2 MWA 嘱患者禁食、禁水8 h；MWA 前30 min予静脉注射地塞米松磷酸钠注射液10 mg、盐酸阿扎司琼氯化钠注射液50 mg，肌内、静脉注射凝血酶（巴曲亭）各2 U。以Philips Brilliance 64 排螺旋CT 机作为引导设备。嘱患者仰卧，以层厚5 mm 行腹部扫描，明确PHC位置并确定进针深度和角度；以2%利多卡因行局部麻醉，穿刺病变并经再次CT 扫描确认位置满意后，以微波治疗仪（江苏省南京亿高医疗器械有限公司）进行消融，根据病灶位置、大小及患者耐受程度设置消融功率（30～50 W）及时间（8～15 min），之后再行CT 扫描观察消融覆盖范围，以消融区域超出病变边缘1 cm 为满意。结束消融后再次复查CT，观察消融效果。见图1。

图1 观察组患者，女，60 岁，PHC A.MWA 前CT 图（箭示病灶）；B.MWA 中CT 图（箭示消融针）；C.MWA 后CT 图（箭示病灶）

1.2.3 PD-1 治疗 对观察组患者于MWA 后2 天始予静脉滴注卡瑞丽珠单抗200 mg，之后每3 周1 次。

1.3 随访 于治疗后1～2 个月进行首次复查，之后每2 个月复查1 次；以门诊复查为主、电话或其他沟通方式为辅；记录并发症。随访期间对需接受再次干预者予以治疗。

1.3.1 近期疗效 于首次复查时行腹部CT 检查，采用改良实体瘤疗效评价标准（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）评估近期疗效［10］：完全缓解（complete response，CR），目标PHC病灶增强动脉期显影消失；部分缓解（partial response，PR），增强动脉期示目标PHC病灶直径总和缩小≥30%；疾病进展（progressive disease，PD），增强动脉期示目标PHC病灶直径总和增加≥20%或出现新发病灶；疾病稳定（stable disease，SD），目标PHC病灶未达PR且非PD。计算客观缓解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）：ORR=（CR+PR）/总例数；DCR=（CR+PR+SD）/总例数×100%。

1.3.2 远期疗效 记录患者总生存期（overall survival，OS）、无进展生存期（progression free survival，PFS）及1、2、3年生存率。OS指自TACE治疗开始至任何原因导致死亡的时间间隔；PFS指TACE 治疗开始至PD或任何原因导致死亡的时间间隔。

1.4 统计学分析 采用SPSS 26.0统计分析软件。以中位数（上下四分位数）表示不符合正态分布计量资料，组间行秩和检验。计数资料以例或百分比表示，组间行χ²检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，以对数秩检验比较生存率的差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料 2 组患者基线资料差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表1。

表1 接受TACE+MWA+PD-1 联合或TACE+MWA 联合治疗的PHC 患者基线资料（例）

2.2 疗效 组间CR、PR、SD 及PD 差异均无统计学意义（P均＞0.05），随访期间均未见超进展。见表2。观察组和对照组ORR 分别为90.00% 和72.50%，DCR 分别为97.50%和95.00%，组间差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

表2 TACE+MWA+PD-1 与TACE+MWA治疗PHC 效果（例）

观察组和对照组中位OS分别为30.80个月和15.70个月（图2A），中位PFS 为23.35 个月和6.80 个月（图2B）；观察组OS和PFS均长于对照组（P均＜0.01）。

图2 接受TACE+MWA+PD-1 与TACE+MWA 治疗PHC 患者的生存曲线 A.OS；B.PFS

2.3 并发症 治疗后观察组腹痛12 例、胃肠道反应11 例、发热5 例、腹腔积液3 例、2 级反应性皮肤毛细血管增生3 例、甲状腺功能减退2 例、肝脓肿1 例；对照组腹痛9 例、胃肠道反应9 例、发热4 例、腹腔积液2 例；组间并发症发生率差异均无统计学意义（P均＞0.05），且均经相关对症治疗后好转。见表3。

表3 TACE+MWA+PD-1 与TACE+MWA 治疗后PHC 并发症（例）

3 讨论

MWA 可于极短时间内产生60～100℃高温，使肿瘤组织发生凝固、坏死［11］，同时还能促进肿瘤相关抗原和新抗原释放［12］，增强肝癌相关抗原特异性T 细胞应答［13］，激活或增强机体抗肿瘤免疫应答反应［14］。文献［15-16］报道，热消融可使外周血调节性T 细胞（regulatory T-cell，Treg）数量下降、功能降低，CD4+/CD8+升高，进而诱导或增强全身抗肿瘤免疫反应。单克隆抗体可阻断PD-1 与PD-L1 之间的相互作用，增强T 细胞毒性，使机体恢复对肿瘤的免疫监视和免疫清除功能，防止CD8+T 细胞向Treg 转化［17］。基于此，MWA 联合免疫治疗不仅可促进释放肿瘤抗原，还能激活T 细胞，使免疫检查点抑制剂更好地识别和杀伤细胞，降低外周血Treg 数量及功能。

既往研究［18］表明，消融联合免疫治疗可产生协同抗肿瘤作用，但目前相关临床研究尚处于探索阶段。本研究结果显示，就短期疗效而言，TACE+MWA+PD-1 或TACE+MWA 治 疗PHC 的ORR 分 别 为90.00%和72.50%，DCR 分别为97.50%和95.00%，组间差异均无统计学意义；而在长期疗效方面，观察组和对照组中位OS 分别为30.80 个月和15.70 个月，中位PFS 为23.35 个月和6.80 个月。本研究观察组OS和PFS 均长于对照组，提示以TACE+MWA+PD-1治疗PHC 的长期疗效优于TACE+MWA。据文献［19］报道，免疫检查点抑制剂还可导致肿瘤“超进展”；本研究未见此类病例。

卡瑞丽珠单抗注射液是免疫检查点抑制剂，可过度激活机体免疫，引起免疫相关不良反应。本研究观察组2 级反应性皮肤毛细血管增生3 例、甲状腺功能减退2 例，症状均较轻，且组间包括上述不良反应在内的并发症发生率差异均无统计学意义。

综上所述，以TACE+MWA+PD-1 治疗PHC 效果优于TACE+MWA。但本研究仅为单中心、小样本、回顾性观察，存在选择性偏倚，有待后续进一步完善。

利益冲突：全体作者声明无利益冲突。

作者贡献：董畅研究设计和实施、撰写文章；李威、满文玲和孙维玮研究实施、统计分析；杨坡研究设计、指导。