安徽省三市大气污染物和绿地暴露对初治结核病患者病亡率的影响

赵嘉文 张永忠 李振华 毛毅铖 张菁菁 胡成洋 张秀军 阚晓红,

结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)感染引起的慢性传染性疾病[1]。尽管近年来全球结核病疫情得到了有效控制,但我国结核病仍存在较高的发病率和病亡率[2]。由于结核病的治疗周期较长,识别结核病治疗期间对治疗结局可能的影响因素,对于减少疾病负担和改善预后是必要的。目前,一些研究探索了结核病治疗期间影响预后的因素,除了公认的个体因素,如营养不良、吸烟和合并其他疾病外,环境因素对结核病预后的影响也逐渐受到重视[3-4]。上海的一项研究发现,长期暴露于细颗粒物[空气动力学直径≤2.5 μm的颗粒(particulate matter with an aerodynamic diameter ≤2.5 μm,PM2.5)]是结核病患者死亡风险上升的危险因素[5]。美国加利福尼亚州的一项研究也发现,与交通相关的空气污染可导致结核病患者的病亡率升高[6]。但是,目前针对气态污染物对结核病预后影响的研究较少,并且很少有研究探索结核病治疗期间的保护因素。

绿地暴露被认为可能是多种疾病的保护因素,绿地通常指自然植被覆盖的区域,如城市公园、森林、道路绿化带及私家花园等[7]。一般认为,绿地可以减轻炎热、噪音暴露和空气污染的暴露,并且通过缓解精神和生理压力来促进健康活动[8-10]。一些研究表明,绿地暴露能够降低呼吸系统疾病和耐多药结核病患者的死亡风险[11-13]。为了探索大气污染物PM2.5、可吸入颗粒物[空气动力学直径≤10 μm的颗粒(particulate matter with an aerodynamic diameter ≤10 μm,PM10)]、一氧化碳(CO)和二氧化氮(NO2)对结核病患者预后的影响,以及绿地暴露是否能在此过程中降低气态污染物的危害,本研究假设PM2.5、PM10、CO和NO2暴露会增加初治结核病患者的死亡风险,而通过接触绿地能够降低因暴露于CO和NO2所导致的死亡风险,实施一项回顾性队列研究,以评估初治结核病患者在治疗期间,气态污染物和绿化水平对结核病患者风险的影响。

对象和方法

一、研究对象

1.资料来源:本研究所有患者信息均来自“中国疾病预防控制信息系统”的子系统“结核病管理信息系统”。各级结核病防治机构可通过该系统录入结核病患者的病案信息、痰检信息、治疗信息及规划活动信息等,并进行实时查询、统计、汇总录入相关信息等操作。

2.纳入和排除标准:研究对象为初治结核病患者,即首次发现且未接受任何抗结核药物治疗的患者;或是进行了不规范、不合理的治疗,但疗程不超过1个月的患者。通过“结核病管理信息系统”,本研究收集了安徽省合肥市、淮南市、黄山市2015年1月1日至2020年12月31日所有结核病患者的数据,并将初治结核病患者纳入研究队列中,排除了流动人口患者、信息不完整的患者、缺乏相关环境暴露因素数据的患者、中途转为耐多药结核病治疗的患者及失访患者。对29 519例纳入患者的治疗结局进行分类,区分治疗期间完成治疗的患者和治疗期间死亡的患者,以计算患者治疗期间的病亡率。随后,对所有患者家庭住址进行地理编码,以获得住址的经纬度坐标。

二、气态污染物暴露评估

本研究评估了患者治疗期间的PM2.5、PM10、CO和NO2暴露,作为大气污染物影响因素。大气污染物量化数据通过“中国空气质量在线监测与分析平台”(https://www.aqistudy.cn/historydata/)从各个城市的环境监测站点进行收集。本研究收集了3个城市2015年1月1日至2020年12月31日的数据,通过ArcGIS 10.8软件根据经纬度坐标将患者家庭住址与距离最近的监测站点进行匹配,进一步计算出患者治疗期间的污染物浓度均值。

三、绿地暴露评估

绿地暴露的评估是基于归一化植被指数(normalized difference vegetative index,NDVI)进行的。NDVI是通过来自卫星的遥感数据图像来衡量地表的植被分布情况,是流行病学研究中常用于量化室外绿地水平的指标。NDVI的取值范围为-1～1,-1代表水,0代表裸土,1代表健康植被,正值越高,绿色植被越密集。本研究从美国国家航空航天局(NASA)的LAADS开放数据平台(Level-1 and Atmosphere Archive &Distribution System,https://ladsweb.modaps.eosdis.nasa.gov/)上获得2015—2020年每月合肥市、淮南市、黄山市的NDVI栅格图(图1)。将初治结核病患者家庭住址的经纬度坐标与NDVI数据进行匹配,计算出患者治疗期间家庭住址周围250 m和500 m缓冲区内的NDVI均值。缓冲区的构建和NDVI数据的提取均使用ArcGIS 10.8软件完成。

注 A:合肥市;B:淮南市;C:黄山市

四、相关协变量

本研究收集了3个方面的协变量:患者的个人特征因素、治疗相关因素和环境相关因素。个人特征因素包括患者的性别、年龄和所在城市;治疗相关因素包括患者来源、疾病分型、是否为重症和管理方式;环境相关因素包括工作环境和居住地。

五、统计学处理

本研究采用Cox比例风险模型分析影响初治结核病患者治疗期间病亡率的因素。对于协变量,参考了既往研究,如果单因素Cox回归分析中该变量P值<0.2,则将其作为协变量纳入多因素Cox回归分析[12]。对于大气污染物PM2.5、PM10和NO2,按每增加或减少10 μg/m3计算风险比(HR),CO按每增加或减少0.10 mg/m3计算HR,以P<0.05视为污染物暴露因素与病亡率之间的关联差异有统计学意义。

本研究构建了3个模型来评估污染物暴露因素对病亡率的影响,模型1纳入了患者的个人特征因素,模型2在模型1的基础上纳入治疗相关因素,模型3在模型2的基础上纳入环境相关因素。并进一步将初治结核病患者按绿地暴露的四分位数由低到高进行分组,使用模型3分别评估不同分组内气态污染物对病亡率的影响。

最后,本研究还使用限制性立方样条曲线分析大气污染物和病亡率之间的暴露-反应关系。

结 果

一、描述性统计

排除流动人口患者、相关信息不完整患者、中途转耐多药结核病治疗的患者及失访患者后,最终有29 519例初治结核病患者纳入回顾性队列中,包含肺结核患者29 292例(99.23%),肺外结核227例(0.77%)。其中29 150例(98.75%)完成了治疗,369例(1.25%)在治疗期间死亡,平均治疗观察时间为219 d。

初治结核病患者、大气污染物暴露、绿地暴露的描述性统计结果见表1,2。29 519例初治结核病患者中,男性患者20 937例(70.93%),女性患者8582例(29.07%),室外工作者11 647例(39.46%),20 308 例(68.80%)居住在乡村,年龄<64岁的患者有21 311例(72.19%)。合肥市的患者最多,黄山市的患者最少。其中24 954例(84.54%)为转诊患者,27 253例(92.32%)被诊断为继发性肺结核,重症患者540例(1.83%),20 457例(69.30%)接受了全程督导治疗。按中位数将不同缓冲区内的NDVI分为低暴露和高暴露,生活在低暴露区域的患者更多在室外工作,且居住在城市。

表1 初治结核病患者的一般人口学资料 [例(构成比,%)]

表2 2015—2020年环境因素的统计信息

大气污染物暴露中,初治结核病患者的PM2.5平均暴露浓度为48.03 μg/m3,PM10平均暴露浓度为76.85 μg/m3,CO平均暴露浓度为0.79 mg/m3,NO2平均暴露浓度为34.85 μg/m3。绿地暴露评估结果显示,250 m缓冲区和500 m缓冲区内NDVI平均暴露水平分别为0.416和0.424。

Spearman相关性分析结果显示,250 m缓冲区和500 m缓冲区内NDVI与大气污染物浓度之间均呈负相关性(图2)。

注 左侧相交处为两个因素间的散点图,右侧相交处为对应的相关系数和P值;NDVI:归一化植被指数

二、大气污染物暴露对初治结核病患者病亡率影响的Cox回归分析

个人因素变量中,性别、年龄与病亡率有关,治疗相关变量、环境相关变量中所有因素均与病亡率有关,以上变量均作为协变量纳入多因素Cox回归分析(P<0.2,表1)。

本研究使用了Cox比例风险模型进行分析,并拟合了3个模型分析相关因素对初治结核病患者治疗期间病亡率的影响,结果见表3。总体来说,大气污染物的浓度增加与初治结核病患者的死亡风险上升有关。模型3的结果显示,PM2.5每增加10 μg/m3,初治结核病患者的死亡风险上升15.6%(HR=1.156,95%CI:1.146～1.165);PM10每增加10 μg/m3,初治结核病患者的死亡风险上升18.3%(HR=1.183,95%CI:1.176～1.190);CO每增加0.10 mg/m3,初治结核病患者的死亡风险上升6.7%(HR=1.067,95%CI:1.060～1.074);NO2每增加10 μg/m3,初治结核病患者的死亡风险上升2.8%(HR=1.028,95%CI:1.019～1.037)。

三、不同绿地暴露程度间大气污染物暴露对患者病亡率的影响

通过250 m和500 m缓冲区内NDVI的四分位数将整个队列由最低暴露到最高暴露分为四组(Q1～Q4),使用模型3评估大气污染物对病亡率的影响是否受到不同绿地暴露程度的影响,结果见表4。

结果显示,随着绿地暴露程度的提升,大气污染物对病亡率的影响逐渐降低。以PM2.5为例,其在250 m和500 m缓冲区NDVI最低暴露组(Q1)中对病亡率的HR值分别为1.218(95%CI:1.197～1.240)和1.231(95%CI:1.210～1.253),而在NDVI最高暴露组(Q4)中HR值分别下降至1.125(95%CI:1.106～1.146)和1.138(95%CI:1.118～1.159)。而NO2仅在绿地暴露较低的Q1和Q2中对病亡率的影响差异有统计学意义,在绿地暴露较高的Q3和Q4中由模型3所得的HR值差异无统计学意义。

四、不同亚组间大气污染物对患者病亡率的影响

将研究对象按照性别(男性、女性)、年龄(0～64岁、≥65岁)、工作环境(室内、室外)、居住地(城市、乡村)进行分层,使用模型3进一步分析不同亚组中大气污染物暴露对病亡率的影响,结果见图3。

图3 不同亚组中大气污染物对病亡率影响的HR值(A.PM2.5;B.PM10;C.CO;D.NO2)

亚组分析结果显示,相对于女性患者、年轻患者(0～64岁)和在室内工作的患者,大气污染物暴露对男性患者、老年患者(≥65岁)和在室外工作的患者影响更大。PM2.5和PM10对居住在乡村的患者影响更大,CO和NO2则相反,对居住在城市的患者具有更大的影响。NO2暴露在女性患者、室内工作的患者和居住在乡村的患者中对病亡率的影响差异无统计学意义。

五、暴露-反应关系

图4显示了4种大气污染物的暴露-反应曲线,上下限按95%CI计算。曲线表明,PM2.5、PM10、CO和NO2暴露与初治结核病患者的死亡风险之间均具有非线性关系。

讨 论

我国2013年和2017年相继实施“大气污染防治行动计划”和“蓝天保卫战”后,在环境保护及污染治理上取得了显著成效[14-15]。但是,大气污染仍是人类健康的重大问题,2019年全球疾病负担研究显示,2019年我国归因于大气污染的死亡人数约为250万,在所有致死危险因素中排第4位[16]。研究、识别和明确大气污染对疾病发生、发展和预后的影响仍是迫切而必要的。

本研究利用安徽省3个城市29 519例结核病患者的数据,探讨了大气污染物PM2.5、PM10、CO和NO2暴露及绿地暴露与初治结核病患者病亡率的关系。研究发现,大气污染物PM2.5、PM10、CO和NO2暴露均为结核病治疗期间的危险因素。将绿地暴露由低到高进行分组后,观察到大气污染物对病亡率的影响随绿地暴露提升逐渐降低,说明更高的绿地暴露能够降低因暴露于大气污染物所导致的死亡风险。

一项在中国山东省开展的研究也报告了CO和NO2对结核病预后的不利影响[17]。在上海的另一项研究则发现,PM2.5的长期暴露与结核病患者全因死亡及结核病特异性死亡明显相关[5]。也有研究对大气污染物影响人体的机制进行了探讨,如PM2.5主要影响人体呼吸系统的免疫功能,其会刺激人体巨噬细胞,引起应激反应和氧化作用,降低肺部的免疫力[18-19]。其他研究也表明,PM10具有与PM2.5类似的影响[20-21]。对于CO,目前已有众多的毒理学研究,CO会与血液中的血红蛋白结合,降低血液携带氧气的能力,干扰氧气向身体器官的输送[22]。尽管大气中低浓度CO对人体的影响尚无明确定论,但其有可能通过干扰氧气的吸收,影响呼吸系统疾病的进展。有研究报道,大气中NO2暴露能损伤气道黏膜和黏膜纤毛清除力,并可能促进病原体进入呼吸道免疫系统,降低宿主对结核分枝杆菌的抵抗力,从而诱发呼吸道症状[18]。

本研究还发现,大气污染物暴露增加对男性结核病患者影响更大,这些差异可能由于行为差异、工作和生活习惯、接触时间和频率的差异导致。例如,吸烟与结核病治疗的结果高度相关,而男性的吸烟率通常高于女性,男性在结核病治疗过程中可能更易受到环境暴露因素的影响[23-24]。

此外,相对于年轻患者,老年患者更易受到大气污染物的影响。一般认为,老年结核病患者因为人体衰老、受与年龄有关的合并症影响、自身免疫功能下降,导致治疗转归不理想、死亡风险高,这可能是老年患者更容易受气态污染物暴露影响的原因之一[25-26]。对不同环境相关因素的分析发现,大气污染物对室外工作者的影响更大。居住在城市的患者更易受到CO和NO2的影响,而PM2.5和PM10对居住在乡村的患者影响更大,这些差异可能是由于不同污染物的分布特点不同导致的,城市由于交通密集,气态污染物浓度更高,导致这种现象的发生[27]。

本研究的优势在于通过“结核病管理信息系统”尽可能多的收集了结核病患者的资料,利用大数据构建回顾性队列,包括人口学统计、诊断和治疗史信息。并利用卫星遥感的时空变化NDVI来更准确地计算长期绿地暴露,进而能够进行完整的模型分析。本研究仍存在以下不足。首先,本研究没有纳入流动人口结核病患者,因为其环境因素暴露水平难以估算。其次,本研究中的大气污染物数据是从空气监测站点获取的,而每个市的监测站点数量有限,将该数据与部分家庭住址偏远的患者进行匹配可能不完全准确。此外,作为回顾性研究,本研究未能分析结核病患者的其他共病,以及治疗管理等可能影响病亡率的因素。最后,本研究虽然尽可能的对患者的个人协变量进行了调整,但仍有部分信息难以获取,例如患者在治疗期间内的吸烟情况无法通过“结核病管理信息系统”获取。在今后的研究中应考虑通过卫星遥感数据更精确地匹配相关污染物数据,并通过建立前瞻性队列来更准确地获得患者信息,以控制潜在混杂因素的影响。

综上所述,大气污染物暴露是初治结核病患者治疗期间的危险因素,而改善绿化水平,能够降低大气污染物暴露导致的死亡风险。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献赵嘉文:研究设计、论文撰写、数据分析、论文修改;张永忠:数据收集与整理;李振华和毛毅铖:数据收集与分析、文章修改;张菁菁:数据收集与整理;胡成洋:研究指导;张秀军和阚晓红:研究指导、审阅文章