甲苯磺酸瑞马唑仑对老年全身麻醉诱导期血流动力学的影响

杜 晨,田 刚 （十堰市人民医院/湖北医药学院附属人民医院麻醉手术中心，湖北 十堰 442000）

老年患者自身调节和应激能力较差，且往往合并心血管疾病，易在全身麻醉诱导期间出现血流动力学不稳定[1]，包括气管插管引起的严重循环波动和麻醉诱导后的低血压。气管插管时的强烈刺激可导致患者出现恶性心律失常，并且增加心脑血管意外等并发症的风险。麻醉诱导过程中，全身麻醉药物及一些术前准备工作（如禁食、禁饮、灌肠等）可能导致血管扩张，出现血容量相对或绝对不足，从而引起回心血流量减少，增加低血压的发生风险，还可能引发缺血性脑卒中、心肌缺血等严重麻醉相关不良事件。因此，在老年患者全身麻醉中，选择一种安全、不良反应较少的麻醉诱导药物非常重要。甲苯磺酸瑞马唑仑是一种新型临床麻醉镇静药物，属于苯二氮卓类药物，其代谢快，无药物蓄积，不依赖肝、肾代谢，不良反应少[2-3]，在老年患者全身麻醉诱导中可能具有一定的优势，但是目前研究较少，其安全性和有效性还需更多研究证实。本研究主要分析甲苯磺酸瑞马唑仑对老年患者全身麻醉诱导期间血流动力学的影响，以期为老年患者的全身麻醉提供更多选择。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2022年3月至8月湖北医药学院附属人民医院收治的90 例行全身麻醉非心脏手术的老年患者为研究对象，其中男40例，女50例，年龄65～75岁。采用随机数字表法将患者均分为甲苯磺酸瑞马唑仑组（R 组）和依托咪酯组（E 组），每组45 例。2 组患者年龄、BMI、美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists,ASA）分级比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。纳入标准：BMI 18～25 kg/m2；ASA 分级Ⅰ～Ⅱ级；择期拟在气管插管全身麻醉下行非心脏手术。排除标准：全身麻醉绝对禁忌；对本研究药物过敏；有严重心、脑血管及呼吸系统疾病；肾上腺皮质功能减退；精神疾病；有药物滥用史；术前3 周内参加过其他临床试验；术后拟送ICU；拒绝参加本研究。本研究经我院医学伦理委员会批准（syrmyy2021-035），患者及家属均对本研究知情同意。

1.2 方法

考虑到试验药物性状无法隐藏，无法对研究者设盲，故仅对患者设盲。诱导给药和气管插管分别由2 名麻醉医师进行。所有患者术前8 h 禁食，4 h 禁饮。入室后常规监测脉搏血氧饱和度、心电图、呼气末二氧化碳分压（end-tidal partial pressure of carbon dioxide,PETCO2）、血压、脑电双频指数（bispectral index,BIS），进行预充氧准备；静脉通路建立后，2 组患者均在10 min内静脉滴注盐酸右美托咪定0.5 µg/kg；R 组患者静脉推注甲苯磺酸瑞马唑仑（江苏恒瑞医药有限公司，批号：H20190034）0.3 mg/kg、舒芬太尼0.5 µg/kg，E 组静脉推注依托咪酯（江苏恩华药业股份有限公司，批号：YT220616）0.3 mg/kg、舒芬太尼0.5 µg/kg。BIS≤60时，静脉推注罗库溴铵0.6 mg/kg，2 min 后进行气管插管，均在1 min内完成；若BIS＞60，则给予丙泊酚1.0 mg/kg加深麻醉。若患者镇静补救次数超过3 次，则退出试验。完成气管插管后，调整麻醉机参数，潮气量6～8 mL/kg，呼吸频率12～20 次/分，手术全程PETCO2维持在35～40 mmHg。手术切皮前所有患者静脉推注酮咯酸氨丁三醇30 mg，术中吸入2%七氟烷，BIS 维持在40～60，间断追加罗库溴铵以满足外科手术需要的肌肉松弛。手术结束前30 min，2 组患者均静脉推注盐酸帕洛诺司琼0.125 mg，术毕停止吸入七氟烷。手术结束后，患者转至麻醉后恢复室（postanesthesia care unit,PACU）进行观察，待患者意识恢复、吞咽咳嗽反射良好、潮气量5～6 mL/kg、呼吸频率＜25次/分、肌肉松弛药物的残余作用消失后，拔除气管导管。

1.3 术中不良反应及补救措施

术中若患者出现低血压[平均动脉压（mean arterial pressure,MAP)下降超过基础值的20%]，且持续2 min 及以上，则需要使用血管活性药物进行干预，单次静脉注射去甲肾上腺素8 µg，可重复推注。若出现高血压（MAP 超过基础值的120%）超过2 min，判断是否需要加深麻醉，加深麻醉无效则静脉给予乌拉地尔，每次10 mg。若出现心动过缓[心率(heart rate,HR)≤50 次/分]，则单次静脉注射阿托品0.3～0.5 mg。若出现心动过速（HR≥100 次/分），可单次静脉注射艾司洛尔20 mg。

1.4 观察指标

比较2 组患者麻醉诱导前（T0）、诱导完成即刻（T1）、气管插管后（T2）的HR、MAP 和BIS 等主要观察指标。记录2组患者诱导时间（给药开始至患者BIS值降至0 的时间）、拔管时间（手术结束至拔除气管导管的时间）、拔管后5 min 时的Ramsay 镇静评分、出PACU 时间（拔除气管导管至麻醉医师评估后患者出复苏室的时间）、手术时间、麻醉时间及不良反应（镇静补救、肌阵挛、低血压、恶心呕吐、心动过缓）发生率等次要观察指标。Ramsay 镇静评分标准：患者清醒但焦虑、躁动为1 分，清醒且安静配合为2 分，嗜睡、能对指令有反应为3 分，对轻拍眉间或高声刺激有敏捷反应为4 分，迟钝反应为5 分，无反应为6 分；2～4 分为镇静满意，5～6分为过度镇静[4]。

1.5 统计学处理

采用SPSS 25.0 软件进行统计学分析。计量资料用均数±标准差（）表示，2 组间比较采用独立样本t检验，重复测量资料比较采用重复测量方差分析。计数资料用率（%）表示，当总例数≥40 且各样本中的理论值（T）≥5 时，行χ2检验，若总例数≥40，而1≤T＜5 时，行连续校正χ2检验，否则行Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者麻醉诱导前后各时间点MAP、HR和BIS

2组患者T0时的MAP、HR 及BIS 比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。R组患者T1、T2时MAP高于E组患者（P＜0.001），T2 时HR 低于E 组患者（P＜0.05）。与T0 时比较，R 组患者T1、T2 时的HR、MAP 和BIS 均降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。与T0 时比较，E 组患者T1、T2时MAP和BIS均降低，T1时HR下降，T2时HR升高，差异均有统计学意义（P＜0.05），见图1。

图1 患者不同时间点HR、MAP、BIS变化

2.2 患者次要观察指标比较

R 组患者诱导时间、拔管时间均短于E 组（P＜0.05）。2 组患者手术时间、麻醉时间、Ramsay 镇静评分、出PACU 时间比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 2组患者次要观察指标（，n=45）

表1 2组患者次要观察指标（，n=45）

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2.3 患者不良反应

2 组患者术中均未进行镇静补救。R 组肌阵挛和低血压发生率低于E 组（P＜0.05）。2 组恶心呕吐、心动过缓发生率相比差异无统计学意义（P＞0.05）。R 组不良反应总发生率明显低于E 组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 患者不良反应发生情况[n=45，例（%）]

3 讨论

良好的麻醉诱导期血流动力学管理有助于降低围术期心、脑血管不良事件的发生率。因此，对于老年患者，特别是合并一种或多种基础疾病的老年患者，维持围术期血流动力学稳定至关重要。但目前尚无一种麻醉药物既能在麻醉诱导期间维持心血管系统循环稳定，又能够消除气管插管引起的不良反应。依托咪酯作为老年手术患者全身麻醉诱导的常用药物，虽然对心血管系统影响较轻，但诱导期低血压发生率仍有10.0%～40.8%[5]。此外，依托咪酯还可引起肌阵挛，肌阵挛发生率为50%～80%，患者术后恶心呕吐的发生率也较高[6-7]。因此，依托咪酯的临床应用有一定局限性。

甲苯磺酸瑞马唑仑作为一种水溶性、超短效的新型苯二氮卓类药物，在体内可被快速水解，代谢产物几乎不具有药理活性，其通过作用于γ-氨基丁酸使氯离子内流从而发挥镇静作用，且其镇静效果能被特异性拮抗剂氟马西尼拮抗逆转，因此甲苯磺酸瑞马唑仑具有起效快、苏醒快、可拮抗等优点[8-10]。目前已有甲苯磺酸瑞马唑仑用于全身麻醉诱导和维持的相关研究。一项多中心、单盲、随机、平行对照的Ⅱb/Ⅲ期临床研究证实，甲苯磺酸瑞马唑仑的麻醉成功率为100%[11]；一项针对ASA 分级Ⅲ级患者的麻醉研究证实，甲苯磺酸瑞马唑仑在高危患者的麻醉诱导中也具有较高的安全性[12]；1 例强直性肌营养不良的患者使用甲苯磺酸瑞马唑仑行全身静脉麻醉下双眼超声乳化吸出术，麻醉效果好且无不良反应[13]；1 例患者使用甲苯磺酸瑞马唑仑进行麻醉诱导及维持行清醒开颅手术，术后使用氟马西尼进行拮抗，给药3 min 后患者苏醒，可以正常对话交流，且未出现疼痛等不良反应[14]；1 例女性患者使用甲苯磺酸瑞马唑仑进行麻醉诱导和维持，成功完成了体外循环下的二尖瓣修补和三尖瓣环成形术[15]。以上研究显示，甲苯磺酸瑞马唑仑是较理想的麻醉药物，具有良好的前景，可以作为全身麻醉的诱导药物。

本研究中，E组患者在气管插管后HR加快，HR突然加快会增加患者的氧耗量，对于未经控制的高血压患者及存在冠脉疾病、瓣膜疾病等患者的重要器官灌注可能会造成不良影响。有研究显示，甲苯磺酸瑞马唑仑在气管插管前后乳酸和血糖值无明显变化，提示其在全身麻醉诱导过程中未出现缺氧、过度应激或器官灌注不足[16]，这可能是本研究中R 组患者T2 时HR波动较小的原因。另有研究发现，应用依托咪酯进行全身麻醉诱导也有一定的循环波动，表现在气管插管后HR 明显加快[17]，这是因为其不能抑制气管插管刺激引起的心血管反应[18]，本研究结果与之一致。这说明，相较于依托咪酯，甲苯磺酸瑞马唑仑应用于全身麻醉诱导可使患者循环更加稳定，插管反应更轻。

本研究结果显示，R 组患者诱导期低血压发生率较E 组更低，T1、T2 时R 组患者MAP 下降程度低于E组，这可能是由于甲苯磺酸瑞马唑仑对心血管的影响较轻微，提示甲苯磺酸瑞马唑仑可能更适合老年手术患者的全身麻醉诱导。既往研究报道，使用依托咪酯诱导麻醉后，患者的心脏指数和MAP 下降，有47%的患者出现动脉血压降低[19]，这可能与依托咪酯引起患者动脉弹性下降和抑制肾上腺功能有关[20-21]。此外，还有研究发现，甲苯磺酸瑞马唑仑全身麻醉诱导时HR 无明显下降，血压变化较小，血管活性药物的使用也较少[12]；Tang 等[22]研究表明，甲苯磺酸瑞马唑仑可通过减少应激反应和增强心肌收缩力来减少血流动力学的波动；Qiu 等[23]的研究表明，甲苯磺酸瑞马唑仑减少低血压的发生率可能与其对心输出量和全身血管阻力的影响较小有关。在麻醉诱导过程中，即使是短暂的低血压也会由于器官灌注受损而导致各种并发症，从而增加术后病死率[24]。相比之下，甲苯磺酸瑞马唑仑更有优势[25]，本研究结果与之一致。

本研究中R 组患者拔管时间更短，原因可能是甲苯磺酸瑞马唑仑具有易代谢的酯成分，可产生类似于瑞芬太尼的器官独立代谢，在体内可被组织酯酶迅速水解为以无活性的唑仑丙酸为主的代谢产物[26]，年龄增加引起的肝、肾功能降低也不会影响甲苯磺酸瑞马唑仑的代谢。研究表明，甲苯磺酸瑞马唑仑的终末半衰期为2～3 h，依托咪酯的终末半衰期为2～5 h[27]，这也可能是本研究中R组患者拔管时间更短的原因。

综上所述，老年患者使用甲苯磺酸瑞马唑仑进行全身麻醉诱导安全、有效，且血流动力学稳定。但本研究为单中心、小样本研究，有待开展大样本、多中心研究，以验证本研究的结果。此外，本研究仅分析了HR 和MAP 等血流动力学指标，未涉及心输出量、心脏指数、脉波指示剂连续心输出量监测等其他血流动力学指标，有待后续进一步研究。