NLR在儿童疾病中的应用进展

王少华，周信英

天津市第三中心医院·天津市重症疾病体外生命支持重点实验室·天津市人工细胞工程技术研究中心·天津市肝胆疾病研究所，天津 300170

NLR（neutrophil-tolymphocyte ratio，NLR）是指中性粒细胞数量与淋巴细胞数量的比值，可以从血细胞检查中计算得来。NLR 值的大小取决于中性粒细胞数值以及淋巴细胞数值的变化情况，中性粒细胞数量代表机体炎症反应情况，而淋巴细胞代表的是人体特异性免疫反应情况，两者的比值变化代表的是机体内炎症反应与免疫调节之间的平衡关系。目前研究发现NLR与多种儿童感染甚至非感染性疾病相关，现就相关情况作一综述。

1 NLR与儿童感染性疾病

1.1 NLR与儿童脓毒血症

有研究［1］发现，儿童社区获得性铜绿假单胞菌脓毒症患儿死亡组的NLR平均水平显著高于存活组，NLR水平可以作为相关患儿的预测指标之一。同时，其他脓毒症患儿也被发现有NLR 升高的情况，并且与患儿病情及预后结局有关［2］。NLR 值的大小取决于中性粒细胞与淋巴细胞数量的波动情况。人体免疫屏障分为固有免疫和特异性免疫。人体受到细菌侵害时，首先是激活机体固有免疫，从而使骨髓内的成熟中性粒细胞快速释放，并率先到达受损的组织，进行去趋化、黏附和吞噬，从而抵抗微生物侵入，同时中性粒细胞还会在炎症部位引导更多炎症细胞的聚集，以进一步加强免疫功效。细菌及各种毒素还会作用于淋巴细胞，使其产生特异性的免疫活化和损伤，进而导致机体的炎症反应下调，这就会引发机体开始清除体内被过度激活的淋巴细胞，使淋巴细胞凋亡加快，从而导致机体免疫力下降，最终的结果就是人体的全身炎症反应与代偿性抗炎反应之间产生失衡。脓毒症患儿的NLR失调提示患儿感染后出现显著炎症反应并伴有免疫功能失调。

1.2 NLR与儿童呼吸系统感染性疾病

NLR 不仅在儿童全身感染性疾病中有相关反应，在儿童常见的呼吸系统疾病中也有异常表现。人们发现流感患儿的外周血NLR明显高于疱疹性咽峡炎患儿。考虑原因为流感病毒侵入机体后，中性粒细胞受刺激升高，而淋巴细胞不高或降低［3］。并且外周血NLR还可以和血小板与淋巴细胞比值、淋巴细胞和单核细胞比值水平联合辅助流感病毒抗原筛查对甲流进行诊断［4］。

在儿童常见的支原体肺炎中，人们认为NLR反映了支原体肺炎患儿病情的轻重和免疫紊乱情况，与肺炎支原体肺炎患儿病情呈正相关关系［5］。儿童细菌性肺炎中，NLR水平与肺炎感染程度也是呈正相关关系，可以用于判断细菌性肺炎患儿的严重程度及指导治疗［6］。有研究也证实儿童非细菌性肺炎病原体导致的NLR升高可能与非病毒性感染相关，检测NLR对肺炎患儿初期的诊疗及用药有一定指导意义［7］。并且重症肺炎患儿中的NLR 值较健康及普通肺炎患儿升高显著，与肺部感染严重程度呈显著的正相关关系［8］。

同时，研究还发现，学龄前儿童支气管哮喘外周血NLR 指标也有升高趋势，这对学龄前儿童支气管哮喘诊断具有一定指导意义［9］。目前人们认为哮喘的发病是由多种机制参与导致的，其中就包括炎症反应，即由中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等各种炎症细胞联合多种炎症因子共同参与的慢性炎症反应。因为NLR数值能够反映机体的炎症反应相关情况，因此，考虑学龄前儿童支气管哮喘患儿的NLR平均值高于健康患儿，且与哮喘严重程度呈正相关并与以上机制相关。而在哮喘恢复期，NLR水平仍会高于对照组，表明NLR水平会影响哮喘患儿的肺功能［10］。

1.3 NLR与儿童热性惊厥

儿童发热性惊厥多由感染合并发热诱发。机体一旦受到感染，中性粒细胞即趋化到感染部位进行吞噬，并且释放出分解酶及活性氧中间体进行防御。中性粒细胞还可以通过诱导相关的如白细胞介素-1β 、肿瘤坏死因子α等炎性细胞因子的分泌，在热性惊厥的发病中发挥重要的作用。同时，低水平的淋巴细胞计数说明身体对感染的抵抗力大。有研究发现高热惊厥患儿的NLR水平明显高于正常患儿［11］。

1.4 NLR与手足口病

NLR 联合PLR、CRP 检测能够反映手足口病患儿病情程度，辅助临床诊治。人们发现，NLR＞1.59与手足口病患儿重症化密切相关，具有重要的预测价值。NLR 为指导HFMD 初诊患儿临床决策以及治疗方案的临床指标之一［12］，其亦与手足口病患儿重症化的相关性［13］。

分析原因为，人们发现手足口病患儿在发病时，有多种细胞和趋化因子参与了炎症的发生，并且，越是重症手足口病的患儿，其体内的细胞因子数量越是巨大，从而进一步引起过度免疫反应、细胞因子级联反应，甚至细胞因子风暴。促炎因子和炎症反应物的过度释放最终导致了临床上的白细胞计数的显著增加，随着炎症反应的进一步发展，中性粒细胞凋亡被抑制，而淋巴细胞凋亡逐渐增加，从而引起NLR的升高。

1.5 NLR与传染性单核细胞增多症

人们发现EB病毒DNA阳性患者的NLR水平均高于EB病毒DNA 阴性患者，外周血PNLR 水平可能与EB 病毒载量密切相关，NLR 检测可作为辅助诊断传染性单核细胞增多症的血清学标志物，患儿NLR 和MLR 越低、年龄越大，肝脏损伤越重［14］，考虑原因可能与EB 病毒载量密切相关［15］。

2 NLR与儿童风湿性疾病

2.1 NLR与儿童IgA血管炎

研究发现，NLR 及PLR、LMR 在儿童过敏性紫癜胃肠道累及患儿中均存在异常变化，NLR 可预测儿童过敏性紫癜胃肠道累及情况［16］。考虑机制为：在各种因素导致患儿的全身炎症反应中，中性粒细胞的相关炎症反应常起主导作用，中性粒细胞上升的同时常伴有淋巴细胞的下降，过敏性紫癜的血管炎病理表现即为血管及其周围的炎症细胞浸润，并且以中性粒细胞为主。但若炎症进一步进展，中性粒细胞持续增多且淋巴细胞持续减少超过1 周左右时，就可能会导致包括多器官衰竭等严重并发症的发生。因此人们发现胃肠道累及组NLR 值升高而淋巴细胞下降常提示伴胃肠道累及，也提示其炎症状态更重［17］。

有研究还发现NLR比值在儿童过敏性紫癜肾损伤中也会出现明显升高［18］。机体发生炎症反应时一般会伴随淋巴细胞的减少，考虑为下丘脑—垂体—肾上腺轴被激活，从而导致皮质醇分泌增加，反应性减少，提示机体出现应激状态，而淋巴细胞的减少会进一步刺激骨髓中的白细胞转变为中性粒细胞，从而释放更多的炎症细胞因子，加重相关血管的损伤。炎症损伤时，人体的血小板也会被激活，从而通过脱颗粒作用或者通过中性粒细胞释放活性物质影响基底膜分子屏障，引起肾脏免疫复合物沉积导致的免疫损伤。脱颗粒和膜磷脂代谢等途径产生多种炎性介质，从而活化炎症细胞，通过血小板衍生生长因子及转移生长因子的释放促进肾脏系膜的增生，最终引起的肾脏不同程度的损伤。

2.2 NLR与川崎病

川崎病又称为原因不明的全身小血管炎症。有研究显示NLR 水平升高是川崎病发生的危险因素之一［19］。考虑机制为活化的中性粒细胞可以通过释放弹性蛋白酶、髓过氧化物酶和氧自由基等破坏组织和损伤血管内皮细胞，而随着炎症状态的进一步加重，中性粒细胞被过度活化，从而诱发炎症瀑布样反应，造成淋巴细胞大量凋亡。在全身炎症反应状态下，促炎细胞因子水平升高会导致巨核细胞的显著增殖，从而引起血小板水平升高，不仅如此，炎症因子还会导致血管通透性增加及炎症细胞浸润，进而出现血管内皮受损，最终引起儿童全身小血管甚至冠状动脉的损伤。因此，人们研究发现冠脉损伤的川崎病患儿NLR值高于没有冠脉损伤的川崎病患儿［20］，且NLR 还可以预测川崎病患儿的对丙种球蛋白是否敏感。NLR 值越高，越容易对丙种球蛋白抵抗［21］。

2.3 NLR与儿童系统性红斑狼疮

研究［22］发现，NLR 与系统性红斑狼疮初诊患儿的病情活动呈正相关关系，可以用来评估SLE 疾病活动度，并且NLR对儿童系统性红斑狼疮肾脏损害具有一定的预测价值，但与肾脏病理分型不具有相关性。

2.4 NLR与儿童特异性皮炎

研究［23］发现，轻度特异性皮炎患儿、中重度特异性皮炎患儿和特异性皮炎患儿相比，NLR 均显著高于对照组，与轻度特异性皮炎组比较，中重度组NLR 显著升高。因此，特异性皮炎患者的NLR数值显著升高，且与病情的严重程度相关。

3 NLR与儿童肿瘤

人们还发现，NLR 是除肿瘤分期、特定基因表达能成为神经母细胞瘤患儿总体生存期的影响因素之一。NLR 可有效预测神经母细胞瘤患儿的预后［24］。神经母细胞瘤是最常见的小儿颅外实体肿瘤。机体免疫及炎症反应状态的改变与肿瘤发生及发展有一定的相关性，NLR 作为反应机体炎症免疫状态的标志物，能够反应肿瘤患者机体内的炎症状态，对肿瘤尤其恶性肿瘤患者的预后具有一定的指示意义。

4 NLR与儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征

儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的发病机制尚不明确，主要特点为反复间歇性缺氧发作和炎症活动。本研究发现NLR的组间比较显示重度儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征组显著高于对照组。NLR 可作为评估该病严重程度的指标［25］。

5 NLR与新生儿相关疾病

NLR 在新生儿多种感染性疾病中亦有相关表现，如在新生儿败血症及脓毒性休克中，NLR均有显著升高［26-27］。

不仅如此，NLR 数值还与新生儿颅内出血关系十分密切［28］。人们发现，炎症是新生儿的脑出血发生机制之一，不仅如此，中性粒细胞升高和淋巴细胞减少，还会减弱机体对脑出血的自我修复能力，并会促进血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶、细胞活素等多种因子的分泌增加。相关临床研究也发现，新生儿颅内出血患儿外周血NLR水平显著高于健康新生儿，并且随着NLR的升高，患儿的住院时间也会随之延长，也间接提示了高NLR组患儿出血情况相对较重，需要修复的时间更长。因此，外周血NLR对评估新生儿颅内出血病情有重要意义。

因此，NLR 与儿童多个系统的相关疾病相关，且简单易得，费用低，值得临床医生关注。