单发肌壁间肌瘤患者IVF/ICSI生殖结局影响因素分析

张丽霞,孙 萍,张 萍,于 倩,2,颜 磊,2

(1.山东大学生殖医学研究中心,济南 250001;2.山东大学附属生殖医院,济南 250001;3.阳谷县妇幼保健计划生育服务中心,聊城 252300;4.山东大学第二医院,济南 250001)

子宫平滑肌瘤是女性生殖系统最常见的良性肿瘤,多发生于30～50岁女性,一般人群发病率为20%～50%[1]。大量文献报道了子宫肌瘤与女性生育力及生殖结局之间的关系,但目前很多方面仍存争议。据现有文献证据,黏膜下子宫肌瘤可导致患者生育力下降从而导致不良生殖结局,行体外助孕治疗前,手术切除黏膜下子宫肌瘤可有效改善与提高生殖结局[2]。现普遍认为,浆膜下子宫肌瘤不会损害患者生育能力,手术切除也不会对生殖结局产生有利影响,因此,若无特殊不适及症状可暂不处理。目前肌壁间肌瘤对生殖结局的影响及关系尚无定论,现有许多研究认为,即使是不影响宫腔形态的肌壁间肌瘤仍对患者体外助孕结局产生不良影响[3-7]。一项关于肌壁间子宫肌瘤对IVF-ET结果影响的荟萃分析显示,除了降低临床妊娠率和活产率外,子宫肌瘤组的流产率显著增加[4]。2018年Yan等研究发现,Ⅲ型肌瘤对临床妊娠和活产率有负面影响,单个肌瘤直径或总肌瘤直径>2cm时显著影响妊娠结局[8]。Taylor等[9]报道,靠近子宫内膜腔的大的子宫肌瘤需在体外受精前切除,因它们通过分子信号影响子宫内膜止血和子宫内膜容受性。然而目前没有高质量证据证明,体外助孕前切除肌壁间肌瘤能有效改善生殖结局。Donnez等[10]提出,子宫肌瘤切除术带来的术中及术后并发症,如出血、感染、术后粘连及瘢痕子宫破裂等风险不容忽视,应仔细权衡手术带来的潜在的益处和手术风险。本研究通过研究单个肌壁间肌瘤患者生殖结局的相关影响因素,以助于临床工作中对该类患者做出正确决策与指导咨询。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选取2014年1月至2019年12月于山东大学附属生殖医院接受体外受精-胚胎移植/卵胞质内单精子显微注射(in vitro fertilization,embryo transfer/intracytoplasmic sperm microinjection ,IVF-ET/ICSI)治疗的单发肌壁间肌瘤不孕症1348例患者。纳入标准:(1)年龄≤45岁;(2)行IVF/ICSI治疗后首次鲜胚移植周期;(3)经超声诊断患有单发肌壁间肌瘤,且未经药物或手术治疗。排除标准:(1)黏膜下肌瘤合并肌壁间肌瘤;(2)患有宫腔粘连、子宫内膜息肉等;(3)子宫畸形,如完全纵隔子宫、单角子宫等;(4)夫妻任一方患有染色体异常;(5)患有明确的子宫内膜异位症、子宫腺肌病而未做处理;(6)复发性流产;(7)接受供精及供卵。本研究得到了山东大学附属生殖医院的机构审查委员会(IRB)的批准。

1.2 治疗过程 患者均接受一套完整的人类辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)前相关检查,包括基础内分泌激素水平检测:月经1～3d查基础卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、抗苗勒管激素(antimullerian hormone,AMH)等,初诊B超检查:月经1～4d阴道超声检查患者双侧基础窦卵泡数(antral follicle count,AFC)、子宫内膜厚度等;行IVF/ICSI的患者均接受宫腔镜检查协助判断宫腔内环境。患者的子宫肌瘤均经超声科主治医师以上的医生双人核查后作出的诊断,报告包含测量直径(一般指肌瘤的最左缘到最右缘测量值,再加上最上缘到最下缘测量值)、肌瘤的位置、大小、边界以及内膜受压情况。依据患者的年龄及其相应辅助检查结果,临床医生根据其长期临床经验及患者个体情况及意愿选择合适的促排卵方案。主要有长方案、短方案、拮抗剂方案及其他方案(自然周期方案、微刺激方案等)四大类。并根据超声检查的卵泡发育大小调整药物用量,直至人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin,HCG)日,给予HCG 6000～10000IU扳机,通常于扳机后34～36h左右取卵。根据夫妻双方病情选择合适的辅助生殖技术,分为IVF和ICSI治疗方式。进行鲜胚移植的患者取卵后常规给予黄体支持,常用方案为达芙通20mg po bid+安琪坦200mg pv qd,或达芙通20mg po bid+雪诺酮90mg pv qd。黄体支持至孕10周开始酌情减量,至孕12周可停止黄体支持。

1.3 研究指标 纳入基本统计学特征包括:年龄、体质量指数(body mass index,BMI)、AMH、AFC、不孕年限、基础FSH、不孕原因、宫腔操作史、子宫内膜异位症(endometriosis,EMs)术后、肌壁间肌瘤直径、内膜线受压与否;促排卵周期基本特征:IVF/ICSI、促排卵方案(长方案、短方案、拮抗剂方案、其他方案)、Gn剂量、Gn天数、扳机日子宫内膜厚度、HCG日>14mm卵泡数、获卵数、2PN数。

1.4 统计学处理 采用SPSS25.0统计学软件。采用倾向性匹配评分(propensity score matching,PSM)对活产组患者与未活产组患者进行1∶1条件匹配控制混杂因素。连续变量是非正态分布的,采用非参数检验,结果用中位数(四分位数)表示。分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验。分类变量用n和%表示。P<0.05为差异有统计学意义。有统计学差异的协变量采用二元logistic回归分析。采用ROC曲线分析壁间肌瘤与生殖结局的关系,并评价其预测价值。通过计算约登指数找到截断值。

2 结 果

2.1 活产组与未活产组人群基线数据比较 1348例单发肌壁间肌瘤患者中,未获得活产者945例,获得活产者403例;通过PSM匹配后共386对患者匹配成功。未行PSM匹配之前,未获得活产组与活产组患者的年龄、BMI、AMH、双侧基础AFC比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。1∶1条件匹配后,未获得活产组的宫腔操作史、子宫内膜受压的患者数明显多于活产组,肌壁间肌瘤大小明显大于活产组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 单发肌壁间肌瘤患者活产组与未活产组人群基线数据比较[n(%)]

2.2 活产组与未活产组促排卵周期相关因素比较 PSM匹配前,活产组与未活产组的促排卵方案、扳机日子宫内膜厚度、扳机日>14mm卵泡数、获卵数、2PN数比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。PSM匹配后,两组的IVF/ICSI周期相关因素比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 活产组与未活产组IVF/ICSI周期相关因素比较[n(%)]

2.3 与活产有关因素二元logistic回归分析 校正混在因素后,宫腔操作史(OR=0.682,95%CI为0.478～0.972,P=0.034)、子宫内膜是否受压(OR=0.397,95%CI为0.183～0.863,P=0.020)以及单发肌壁间肌瘤直径(OR=0.773,95%CI为0.665～0.900,P=0.001)对患者活产率存在显著影响。采用ROC曲线评价肌壁间肌瘤直径与活产率之间的关系,AUC为0.57,截断值为2.35cm。见表3。

表3 活产相关因素二元logistic回归分析

2.4 妊娠与未妊娠组人群基线数据比较 1348例患者中,未PSM前,未妊娠组患者714例,妊娠组患者634例;匹配后386对患者中,未妊娠组272例,妊娠组500例。PSM匹配前,两组患者的年龄、基础FSH、AMH、AFC及肌壁间肌瘤直径比较,差异有统计学意义(P<0.05)。匹配后,两组的肌瘤直径比较,差异有统计学意义(P=0.004)。见表4。

表4 妊娠组与未妊娠组人群基线数据比较[n(%)]

2.5 妊娠组与未妊娠组促排卵周期相关因素比较 匹配前,妊娠组与未妊娠组的促排卵方案、Gn天数、扳机日子宫内膜厚度、扳机日>14mm卵泡数、获卵数及2PN数比较,差异有统计学意义(P<0.05)。匹配后,两组的促排卵方案、Gn天数比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 妊娠组与未妊娠组IVF/ICSI相关因素比较[n(%)]

2.6 妊娠相关因素回归分析 将可能影响患者妊娠结局以及妊娠组与未妊娠组比较存在统计学差异的因素纳入二元logistic回归分析。校正混杂因素后,单发肌壁间肌瘤直径大小对患者妊娠结局存在影响(OR=0.803,95%CI为0.692～0.931,P=0.004)。见表6。

表6 妊娠相关因素二元Logistic回归分析

3 讨 论

辅助生殖技术成为越来越多不孕症患者获得妊娠的有效治疗方式,其中胚胎发育及质量及子宫内膜容受性为辅助生殖技术助孕成功的关键因素。据报道约25%的子宫肌瘤患者接受体外助孕治疗。目前关于子宫肌瘤与不良妊娠结局之间的关系,有许多假说被提出来,如子宫肌瘤对精子运输、受精卵着床、子宫收缩力的影响,对子宫内膜发育及胚胎发育同步性破坏等影响[11]。

本研究发现,肌壁间肌瘤大小以及肌瘤与子宫内膜的关系是影响单发肌壁间肌瘤患者生殖结局的独立影响因素,这与Donnez 等观点一致[12]。子宫肌瘤可能通过影响子宫内膜血流、增加子宫收缩、子宫内膜容受性及基因表达受损(HOXA-10表达减少)等机制影响胚胎着床从而影响妊娠结局。通过磁共振成像研究发现,子宫肌瘤周围子宫肌层血供减少,超声下子宫肌瘤血液流速增加,阻力指数降低,子宫动脉搏动指数降低,因此子宫肌瘤可能通过导致血供改变从而影响胚胎着床[13-14]。

大量研究发现,即使是未导致宫腔变形的肌壁间肌瘤仍能影响生殖结局,然而肌瘤直径多大需处理及采用何种治疗方式现仍未达成共识。有研究认为,小于4cm的肌壁间肌瘤ART结局与无肌瘤患者相当,因此在辅助受孕前不需处理子宫肌瘤[15-16]。但有研究显示,即使是直径较小的肌壁间肌瘤与3次IVF/ICSI周期后的累计妊娠率、持续妊娠率及活产率显著降低相关[17]。颜磊等[8]研究发现,Ⅲ型肌壁间肌瘤在IVF/ICSI周期中对着床率、临床妊娠率和活产率均有显著不良影响,单一肌瘤直径或报告的肌瘤总直径大于2cm的Ⅲ型肌瘤的影响更为显著。本研究中,通过ROC曲线分析得出单发肌壁间肌瘤直径在预测活产率的截断值为2.35cm,因此,当肌瘤直径≥2.35cm时应采取合适的治疗措施。大多数单发肌壁间肌瘤患者无明显临床症状,接受手术切除肌壁间肌瘤的不孕症患者的妊娠率没有得到改善[18],此外,子宫肌瘤的手术治疗可能与其他疾病,如盆腔粘连和宫腔粘连等发病率相关。因此,切除肌瘤的任何潜在好处都可能被手术对子宫完整性的不利影响所抵消。子宫肌瘤切除术对妊娠结局的影响也不容忽视。因此,只有在有证据支持通过手术干预改善妊娠结局时,才有必要对不孕症的子宫肌瘤进行手术治疗。

临床上,有宫腔操作史者较无宫腔操作史者助孕成功率更低,可能由于宫腔操作史通过影响子宫内膜容受性进而影响患者生殖结局。Azumaguchi等[19]研究发现,既往刮宫史次数与患者子宫内膜厚度变薄显著相关(P<0.001)。Wang等[20]研究表明,有人工流产手术史者与无人工流产手术史者相比,自然流产率较高(P=0.002),子宫内膜明显变薄(P=0.001);与药物流产相比,有手术流产史者的活产率更低,差异有统计学意义(P=0.039);有两次以上手术流产史患者的活产率和临床妊娠率均明显降低(P<0.05)。2019年Meng等[21]研究显示,有人工流产手术史的患者与未行任何宫腔操作的患者相比,其子宫内膜厚度明显变薄(P=0.01),但两组的着床率、临床妊娠率、活产率、流产率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。林幼云等[22]研究结果与Meng等相似,有宫腔操作史组患者的子宫内膜厚度明显薄于无宫腔操作史组患者(P<0.05),而宫腔操作史组与无宫腔操作史组患者相比,着床率、临床妊娠率及活产率均显著降低(P<0.05),流产率显著升高(P<0.05)。本研究结果显示,宫腔操作史为单发肌壁间肌瘤患者活产率的独立影响因素(OR=0.682,95%CI为0.478～0.972,P=0.034),这可能是由于宫腔操作引起子宫内膜的损伤,上皮细胞及血管再生障碍,从而导致子宫内膜修复困难[23]。现有大量研究证明,中重度宫腔粘连及子宫内膜息肉等宫腔内病变明显降低体外助孕成功率,因此建议行ART前行手术去除宫腔病变[24-25]。Hooker等[26]一项荟萃分析发现,即使是轻度宫腔粘连宫腔镜分离术后患者,妊娠率及活产率仍低于正常人群,因此临床工作中应尽可能避免宫内手术干预,特别是在流产、终止妊娠或分娩后妊娠组织物残留等情况后,可考虑期待和药物管理等替代方案。因此,在讨论需宫内手术时,应充分告知患者可能存在的风险,良好的医患沟通至关重要。

本研究优点:样本量较大,结果具有一定的参考价值;纳入排除标准设计严格,并对患者进行1∶1倾向性匹配以此尽可能平衡混杂因素;纳入患者均于我院行阴道超声检查及IVF/ICSI前宫腔镜检查,结果均由经验丰富的医师评估,消除了一部分由于医疗方式和技术的差异而可能导致的潜在偏差。本研究局限性:(1)回顾性队列研究,限制了控制潜在的未知混杂因素的能力,其中固有的选择偏倚无法避免。(2)由于阴道超声检查结果未能详细报告子宫肌瘤与内膜的具体关系,无法对肌瘤与子宫内膜的位置关系行进一步研究与分析;(3)采用ROC曲线得出截断值为2.35cm,但由于AUC=0.57代表该截断值对于活产率的预测没有很好的价值,因此该截断值需谨慎对待。(4)只纳入了第一次新鲜胚胎移植周期的数据,无法就单发肌壁间肌瘤的患者其累计生殖结局的影响因素得出结论。

综上所述,单发肌壁间肌瘤患者中,活产者与未活产者的宫腔操作史、子宫内膜受压及子宫肌瘤直径方面存在显著差异,且三者均为导致活产率下降的独立影响因素,肌瘤直径≥2.35cm对活产率的影响更显著。