性别因素对阿芬太尼复合苯磺酸瑞马唑仑用于无痛胃镜检查术量效关系的影响

詹勇，李俊青，袁浩

（安徽医科大学附属阜阳医院麻醉科，阜阳 安徽 236000）

随着舒适化医疗的普及，无痛胃镜检查术在临床中应用愈加广泛，术前适度镇静降低患者不适的同时，又提供了良好的诊疗条件。然而无痛诊疗中麻醉药物的使用如丙泊酚在无痛胃镜检查中应用较为广泛，但其增加了心肺抑制相应的风险［1］，显著的注射痛导致患者满意度下降。苯磺酸瑞马唑仑是一种新型的水溶性苯二氮䓬类药物，具有起效快、作用时间短、无蓄积、易拮抗等特点［2］，对心肺功能影响较小，与阿片类药物复合应用可安全用于各种短小手术［3-4］。同样，阿芬太尼具有类似的特点，在门诊短小手术中应用具有显著优势［5-6］。目前，阿芬太尼联合苯磺酸瑞马唑仑用于无痛胃镜检查的研究较少，性别因素对苯磺酸瑞马唑仑量效关系的影响鲜见系统报道。本研究拟基于阿芬太尼，探讨苯磺酸瑞马唑仑抑制不同性别受检者胃镜置入反应的半数有效量（median effective dose，ED50） 及95% 有效量（95% effective dose，ED95），为临床用药安全提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2023 年3 月至4 月于我院行无痛胃镜检查的受检者。纳入标准：年龄18～60岁，体重指数19～24 kg/m2，ASAⅠ、Ⅱ级。排除标准：阿芬太尼或苯磺酸瑞马唑仑使用禁忌或过敏、合并严重循环或呼吸系统疾病、合并严重肝肾功能障碍、合并严重精神病史。根据性别分为男性组和女性组。本研究经医院伦理委员会批准，受检者均签署知情同意书。

1.2 麻醉方法 拟行无痛胃肠镜检查的受检者，术前常规禁食禁饮。入室连接心电监护，开放外周静脉通道。监测受检者心率、无创血压、呼吸频率及脉搏氧饱和度（SpO2）等，受检者左侧卧位，鼻导管吸氧，氧流量6 L/min。麻醉开始使用5 μg/kg 的阿芬太尼（生产批号：23S0621，宜昌人福药业有限责任公司）静脉注射，30 s 内静脉注射完成。阿芬太尼静脉注射1 min后，应用苯磺酸瑞马唑仑（生产批号：30T01121，宜昌人福药业有限责任公司）静脉注射，30～60 s内静脉注射完成，于改良警觉/镇静评分≤3 分时开始胃镜检查，由同一位资深的消化内科医师进行。操作过程中出现SpO2≤93%时，托下颌开放气道并加大氧流量；SpO2≤80%时，停止检查操作，进行面罩加压吸氧；收缩压下降超过基础值的30%或者平均动脉压＜60 mmHg，给予麻黄碱6 mg；心率≤50次/min时，予以阿托品0.5 mg。

1.3 研究方法 采用Dixon 改良序贯法，参考Borkett 等［7］的研究，本研究阿芬太尼剂量设为5 μg/kg，苯磺酸瑞马唑仑的起始剂量设为0.2 mg/kg，胃镜置入及检查过程中受检者出现体动、呛咳、吞咽、皱眉等动作定义为阳性反应，以0.05 mg/kg为一个剂量梯度，根据受检者是否出现阳性反应调整下一例受检者的苯磺酸瑞马唑仑剂量（第1例受检者除外）；若出现阳性反应，则下一例给药剂量增加一级梯度；反之剂量降一级，以次类推，阳性反应-阴性反应交叉点出现第7 次时终止研究。若苯磺酸瑞马唑仑用药3 min 后改良警觉/镇静评分≥4 分，予以追加丙泊酚（生产批号：H20030115，四川国瑞药业有限责任公司）25～50 mg完成检查。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料采用［n（%）］表示，组间比较采用χ2检验。Graphpad prism 8 软件绘制苯磺酸瑞马唑仑序贯实验图，按照Dixon 序贯法采用概率单位Probit 回归分析计算ED50、ED95及95%可信区间（95%CI），同时计算苯磺酸瑞马唑仑抑制受检者胃镜置入反应的概率回归方程，并采用Pearsonχ2拟合优度检验进行拟合度检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组研究对象一般资料比较 共纳入受检者46 例，其中男性组、女性组各纳入23 例完成试验。2组受检者年龄、体重指数、ASA分级、胃镜置入史等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 2组无痛胃镜检查者一般资料比较

2.2 2 组研究对象苯磺酸瑞马唑仑抑制胃镜置入反应的序贯图 男性组根据概率单位Probit回归分析法得出量效拟合曲线方程为Y=16.382X-3.163，R2=0.351；Pearsonχ2拟合优度检验显著性为0.808，说明拟合度良好，数据真实可靠。见图1。女性组根据概率单位Probit回归分析法得出量效拟合曲线方程为Y=16.338X-3.512，R2=0.333；Pearsonχ2拟合优度检验显著性为0.860，说明拟合度良好，数据真实可靠。见图2。

图1 无痛胃镜检查男性组苯磺酸瑞马唑仑抑制胃镜置入反应的序贯图

图2 无痛胃镜检查女性组苯磺酸瑞马唑仑抑制胃镜置入反应的序贯图

2.3 2组研究对象ED50和ED95比较 根据Dixon改良序贯法，计算出ED50和ED95，其中男性组、女性组阿芬太尼联合苯磺酸瑞马唑仑抑制胃镜置入反应的ED50和ED95均低于女性组（P＜0.05）。见表2。

表2 2组无痛胃镜检查者阿芬太尼联合苯磺酸瑞马唑仑抑制胃镜置入反应的ED50及ED95比较（mg/kg）

2.4 2 组不良反应 2 组受检者均未出现低氧血症、呼吸抑制、心动过缓等不良反应，仅1例女性出现低血压。

3 讨论

为了满足受检者对舒适化医疗的需求，无痛胃肠镜检查已成为门诊常规的诊疗项目。胃镜检查操作时间短、刺激大，需要良好的镇静镇痛以抑制交感神经和咽反射，至今麻醉医生仍在探索一种起效快、代谢迅速、不良反应少、更平稳的治疗药物。于是，本研究结合阿芬太尼和苯磺酸瑞马唑仑的药物特点，基于阿芬太尼辅以苯磺酸瑞马唑仑应用于无痛胃镜检查，进一步精确苯磺酸瑞马唑仑抑制不同性别受检者胃镜置入反应的剂量。

苯磺酸瑞马唑仑对脑内γ-氨基丁酸受体具有高度亲和力，可产生苯二氮䓬类药物的镇静作用。与其他苯二氮䓬类药物不同的是，苯磺酸瑞马唑仑并不依赖肝肾代谢，在人体血液内可被迅速清除［8］，速率约为咪达唑仑的3倍，在静脉全身麻醉中表现出显著的镇静催眠效果。相对于丙泊酚，起效时间相当，无注射痛，不易引起心肺功能抑制，耐受性及安全性均优于丙泊酚［9］，尤其适用于血流动力学不稳定的患者［4，10］。研究表明苯磺酸瑞马唑仑在0.075～0.2 mg/kg 的剂量范围中，镇静深度及持续时间随浓度升高而增强，以0.3 mg/kg 作为诱导剂量，能使60%以上受试者意识消失持续5 min以上，其镇静深度及不良反应可被氟马西尼快速拮抗，3.5 min 即可恢复警觉状态［11-12］。结合苯磺酸瑞马唑仑这种起效快、维持时间短、可逆转及不良反应少等特点，可满足门诊短小手术的快速周转，增加了手术室外麻醉的安全性［13］。然而，苯磺酸瑞马唑仑的单独应用并不能满足无痛胃镜检查的要求，常需要复合镇痛药物。阿芬太尼是芬太尼的的四唑衍生物，起效时间是芬太尼的1/4，作用时间是芬太尼的1/3，镇痛效价是芬太尼的1/7，治疗指数是芬太尼的4 倍［6］，可满足临床需要，尤其适用于门诊短小手术的镇痛，其协同增强苯二氮䓬类药物的特性［14］，可有效降低胃镜检查对咽喉的刺激及咳嗽反射，是苯磺酸瑞马唑仑联用的最佳选择。任青竹等［15］的研究表明瑞马唑仑与阿芬太尼的联合应用于老年患者无痛胃肠镜检查，有效地缩短苏醒时间，降低呼吸循环抑制等不良反应发生率，表现出了苯磺酸瑞马唑仑安全有效的的优点。

Dixon序贯法是临床药物研究量效关系的常用方法［16］，其主要优势在于可以用较少的样本量简便、快速地估算出ED50和ED95。一般情况下，该方法从受试者的最佳猜测剂量开始，根据受试者出现的阳性或者阴性反应确定下一次给药的剂量水平。所有研究样本的剂量均围绕ED50为中心波动，从而能够精准确定药物的ED50，这种方法也被称为上下阶梯设计。实际上，序贯法计算的ED50的可信度要高于ED95，因为ED95是通过ED50和量效反应曲线得到的一个推算值［17］。对于样本量的确定，Dixon认为通过阳性与阴性之间一定数量的交叉可用来确定ED50和ED95的值，从最小化估计偏差的角度分析不同交叉次数的影响，通常6个以上的阳性反应-阴性反应交叉就足够了，样本量通常在20～40个。本研究中阿芬太尼复合苯磺酸瑞马唑仑抑制男性、女性胃镜置入反应的ED50分别为0.193 mg/kg（95%CI：0.145～0.286）和0.215 mg/kg（95%CI：0.155～0.293），高于陈谨等［18］的报道。分析其原因，一方面该研究患者术前口服达克罗宁胶浆，含有的局麻成分减轻了咽喉部的刺激；另一方面，瑞芬太尼镇痛强度高于阿芬太尼，但是其对应更高的心动过缓、低血压、低氧血症等并发症的发生率［19］。本研究结果表明男性受检者苯磺酸瑞马唑仑的使用剂量低于女性，即提示了性别差异对苯磺酸瑞马唑仑的药效学及药代学有一定的影响。考虑不同性别间药物的吸收、利用、体内分布及代谢存在差异，Sun 等［20］报道年轻女性需要更高的苯二氮䓬类药物剂量，随年龄的增长剂量减少，可能与女性内源性性激素（雌激素和黄体酮） 影响海马体和边缘系统的GABA 受体有关［21］。后来，Masui 等［22］研究发现女性瑞马唑仑清除率约比男性高10%，其结果与女性较高的羧酯酶活性和去脂体质（FFM）［23］密不可分，也进一步解释了Buchanan等［21］发现的全麻女性受检者拔管时间比男性快3～5 min的结论。

本研究阿芬太尼剂量设为5 μg/kg，苯磺酸瑞马唑仑起始剂量设为0.2 mg/kg，所有受检者均未出现低氧血症、呼吸抑制、心动过缓等不良反应，仅1 例女性出现低血压，提示复合阿芬太尼5 μg/kg时苯磺酸瑞马唑仑对胃镜置入受检者循环功能、呼吸功能影响较小，不良反应发生率低，具有良好的安全性。然而，出现1 例女性受检者镇静无效，5 例受检者（包含3 名女性，2 名男性）出现呃逆，可能与给药给药速率和剂量影响有关［24］。本研究也存在一定的不足，样本量较小，只比较性别因素引起的瑞马唑仑量效差别，其具体机制仍需要扩大样本量进一步探究；选择ASA分级Ⅰ、Ⅱ级、体重指数19～24 kg/m2、以及年龄18～60 岁的受检者作为研究对象，ASA 分级Ⅲ级及以上和年龄因素（如老年、儿童）对受检者的影响有待进一步研究。

综上所述，阿芬太尼复合瑞马唑仑用于无痛胃镜检查的量效关系存在性别差异，且男性ED50低于女性。