注意缺陷多动障碍两种亚型脑血流动力学特征研究

华玖州,张 洁,程 芳

（1.宁波大学 医学部,浙江 宁波 315211;2.宁波市康宁医院,浙江 宁波 315201）

注意缺陷多动障碍(Attention Deficit and Hyperactive Disorder,ADHD)是儿童期最常见的神经发育性障碍之一,临床上以注意力不集中、多动和冲动为主要症状[1].我国儿童青少年患病率为4.31%～5.83%[2].临床上根据症状表现将ADHD 主要分为3 种亚型,具体包括注意力缺陷(ADHDInattentive,ADHD-I)、多动-冲动(ADHD-Hyperactive-Impulsive,ADHD-HI) 及混合以上症状(ADHD-Combined,ADHD-C).

功能性近红外光谱(functional Near-Infrared Spectroscopy,fNIRS)作为相对新颖的非侵入性光学神经成像技术,近年来越来越流行于正常儿童和临床儿科的脑功能检查[3].fNIRS 有较好的空间分辨率和时间分辨率,且易便携、对运动的敏感性低、实用性好和成本相对低,对于特殊儿童产生的一些波动包容性较高,从而成为一种在诊断和治疗儿童精神障碍方面有吸引力的神经成像工具[4],同时已有研究表明fNIRS 神经反馈训练能够显著提高普通人的注意力和抑制控制能力[5].fNIRS 以脱氧血红蛋白(deoxy-Hb)和血红蛋白(oxy-Hb)浓度波动形式间接记录大脑功能,从而反映人脑脑区的激活情况.虽然ADHD的病因仍不清楚,但有研究发现ADHD 患儿核心症状中的注意缺陷与前额叶皮质变薄有关[6],而这些皮质结构用fNIRS 能很容易地探测到,使得fNIRS在浅皮层活动及功能的研究中更具优势.言语流畅性任务(Verbal Fluency Task,VFT)表示个体运用语言传递信息的流利程度,是言语能力的一个基本指标,也是研究人认知功能的一个经典范式[7].VFT 能反映出包括语言能力、记忆力、注意力和执行能力等认知功能,而这些认知功能与额叶功能联系密切.VFT 不仅可以反映言语流畅性任务与语言脑区间的功能联结,还经常用于测评某些精神障碍患者的执行控制功能的损伤情况,其中包括抑郁症、阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、ADHD、儿童自闭症等[8].VFT要求被试者根据一定的规则说出词汇,通常分为类别流畅性任务和音素流畅性任务两种,已有研究发现类别流畅性任务主要与颞叶有关[9],而音素流畅性任务与额叶的关联更大[10].在进行VFT 时,被试大脑脑区的血流动力学激活,由fNIRS检测的deoxy-Hb 和oxy-Hb 水平会相应变化.

本研究将在临床诊断ADHD 亚型基础上,通过研究ADHD 儿童两个亚型在进行言语流畅性任务时大脑皮层的激活情况,探讨其不同的脑功能特点及执行功能障碍机制,为ADHD 的特异性诊断和评估、制定治疗方案等提供客观依据,有助于ADHD 科学有效的针对性干预措施,以期促进功能康复.

1 对象与方法

1.1 对象

以2022 年8 月至2022 年12 月到宁波市康宁医院学习困难门诊就诊的69 例ADHD 患儿为研究对象,诊断均符合美国精神病学会《精神障碍诊断和统计手册》第5 版(DSM-5)ADHD 诊断标准.年龄6～14 岁,其中女13 例,男56 例.ADHD-HI 型合计36 例,其中28 例男性,8 例女性;ADHD-C 型合计33 例,其中28 例男性,5 例女性.同时排除广泛性发育障碍、精神发育迟滞或特殊发育障碍、神经系统器质性疾病、精神分裂症、自闭症谱系障碍及听觉异常和视觉异常等疾病.本研究经宁波市康宁医院伦理委员会审核批准(伦审号: NBKNYY-2021-LC-6),同时所有参与者或其监护人均已签署知情同意书.

1.2 方法

1.2.1 ADHD 的分型

采用从南京伟思公司引进的整合视听持续性操作测试软件系统(Integrated Visual and Audio Continuous Performance Test,IVA-CPT)进行分析,操作过程由专业人员指导研究对象操作计算机.被测者以点击鼠标为操作方式,分别以视觉和听觉数字形式呈现,要求儿童听到或看到“1”(正确目标)时做出反应,听到或看到“2”(干扰目标)时不做反应;测试分为热身、练习、主测和恢复4个阶段,整个过程约20 min.测试结束,软件经相应计算得出22 个原始商数及6 个综合商数,综合商数为听觉反应控制商数(Auditory Response Control Quotient,ACQ)、视觉注意力商数(Visual Attention Quotient,VAQ)、听觉注意力商数(Auditory Attention Quotient,AAQ)、视觉反应控制商数(Visual Response Control Quotient,VCQ)、综合注意力商数(Full Scale Attention Quotient,FAQ)、综合反应控制商数(Full Scale Response Control Quotient,FRCQ),其中FRCQ 和FAQ 临床意义最大.

IVA-CPT 辅助诊断ADHD 的判断标准: 由FRCQ 或FAQ 分值决定是否存在异常.(1)FRCQ 或FAQ>85,正常值.(2)FRCQ 或FAQ<80,异常值.(3)FRCQ 或FAQ 为80～85,临界值;此时由多动商数(HYP)决定临界值是正常值还是异常值,当HYP≥85 时,临界值为正常值;当HYP<85 时,临界值为异常值.

IVA-CPT 将符合ADHD 诊断标准的儿童分为3 种类型: (1)注意缺陷为主型: FRCQ 异常值,FAQ正常值;(2)多动－冲动为主型: FRCQ 正常值,FAQ异常值;(3)混合型: FRCQ 正常值,FAQ 正常值.

1.2.2 VFT 刺激任务

所有受试者进行执行功能相关的VFT 以激活大脑血流动力学反应.受试者舒适地坐在一个安静的房间里,头部和身体保持不动,以统一的指导语说明测试流程.整个VFT 过程由数数和组词组成,包含30 s 的任务前期,60 s 的任务期,60 s 的任务后期.在任务前期和任务后期中,参与者被要求重复从1 数到5;在任务期中,让被试者用某一文字尽可能多地组词,如“蓝色”的“蓝”、“大写”的“大”、“电脑”的“电”,此过程中,3 个给定的字符每20 s 改变1 次.组词数计为词语流畅性测验结果.

1.2.3 fNIRS 检测

本研究采用慧创医疗研发的高通道近红外脑功能成像设备“NirScan-6000A”测定受试者进行VFT 刺激任务前额叶及左右颞叶的脑血流及脑激活情况.在测试过程中,被试者舒适地坐在一个安静的房间内保持坐姿.本试验根据“国际10-20”系统将光极帽覆盖前额及双侧颞叶皮层.该成像仪采样频率为11 Hz,共31 根探针,其中15 个为光信号发射器,发射730、808、850 nm 3 种波长,其中730 nm 和850 nm 为最佳波长;还包括16 个探测器,探针间距固定为3 cm,最低探针沿Fp1-Fp2线放置,一共建立48 个通道采集并保存含氧血红蛋白浓度变化数值.

使用NirSpark 软件包对近红外光谱数据进行分析.采集到的信号先通过0.01～0.20 Hz 低通滤波器以去除生理噪声(如呼吸、心脏活动),再通过改进的Beer-Lambert 定律将光信号转换为Oxy-Hb 和Deoxy-Hb的浓度变化,使用Oxy-Hb作为主要指标.积分值代表VFT 期间血流动力学信号的总大小,单位是mmol·mm,其积分值越大则表示oxy-Hb 含量越大;重心值则代表血流动力学的反应强度达一半时所需的时间,即激活反应所需的时间(s),重心值越小说明大脑各区域对认知任务反应越迅速.

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0 软件进行数据统计分析.采用Shapiro-Wilk 进行正态性检验,采用均数±标准差描述符合正态分布的计量资料.采用X2检验比较组间性别,采用独立样本t检验分析比较两组均数;患儿IVA-CPT 各商数分与前额及双侧颞区积分值相关性使用Pearson 相关分析.P<0.05 具有统计学意义.

2 结果

2.1 一般资料及注意力的特征比较

由表1 的36 例ADHD-HI 组和33 名ADHD-C组对照可知,ADHD-HI 组与ADHD-C 组性别(X2=0.563,P=0.453)、年龄(t=-0.084,P=0.934)差异无统计学意义.

表1 ADHD-HI 组与ADHD-C 组的一般资料

IVA-CPT测验结果中,ADHD-C 组在注意控制方面的综合注意商(FAQ)、听觉注意商(AAQ)、视觉注意商(VAQ)得分上均低于ADHD-HI 组,差异有统计学意义(P<0.05).相关数据见表2.

表2 ADHD-HI 组与ADHD-C 组IVA-CPT的测验结果(±s)

表2 ADHD-HI 组与ADHD-C 组IVA-CPT的测验结果(±s)

注: 两组比较均经独立样本t 检验,P<0.05.

由表3 和表4 数据可见,在控制力商数上,两组的听觉与视觉得分差异均无统计学意义(P>0.05).在注意力商数上,ADHD-HI 组听觉得分高于视觉得分,且差异有统计学意义(P<0.05);ADHD-C 组听觉与视觉得分差异无统计学意义(P>0.05).

表3 ADHD-HI 儿童注意力特征比较

表4 ADHD-C 儿童注意力特征比较

2.2 两组亚型ADHD儿童VFT 期间额颞叶血流动力学特征

ADHD-C 组左右颞叶积分值(t=3.252,P=0.002)低于ADHD-HI 组,前额及左右颞叶积分值和前额及左右颞叶重心值比较差异在两组之间无统计学意义(P>0.05).经协方差校正性别、年龄因素发现,左右颞叶积分值(F=5.005,P=0.003)两组间差异有统计学意义,相应数据见表5.

表5 ADHD-HI 组与ADHD-C 组受试者前额及左右颞叶积分值、重心值

2.3 VFT 下大脑激活特征与注意力特征相关性分析结果

ADHD 两组亚型儿童在VFT 下,左右颞叶的积分值与综合注意商(rs=0.428,P<0.05)、听觉注意商(rs=0.468,P<0.05)、视觉注意商(rs=0.368,P=P<0.05)呈显著正相关,其余变量间的相关性均无统计学意义(P>0.05).相关数据见表6.

表6 IVA-CPT 测试成绩与血流动力学特征的相关分析(rs 值)

3 讨论

IVA-CPT 测试可将ADHD 儿童核心症状进行量化,是辅助诊断ADHD 的一种客观检查方法.ADHD 的临床特征主要为注意力分散、多动、冲动控制力差,存在3 种亚型.既往研究发现不同亚型ADHD 儿童不仅在临床特征、共患病、智力结构上不同,而且在治疗效果和预后上也不同[11-13].研究表明,不同亚型ADHD 患者的额叶功能损害、执行功能损害的特征及机制存在差异[14].IVA-CPT 对声觉和视觉通道进行评价时,可综合评估受试者注意力和执行能力水平,已有研究显示IVA-CPT测试不仅有较高的诊断价值,还能更进一步区分出ADHD 的类型[15].本文在研究IVA-CPT 任务中,比较了ADHD-HI 及ADHD-C 两组亚型患儿听觉及视觉的IVA-CPT 商数,发现ADHD-HI 型儿童注意力受损上视觉重于听觉,说明在大脑反应能力上听觉优于视觉;而ADHD-C 型在视觉和听觉反应上则没有明显区别.两组比较结果表明,在综合注意受损方面,ADHD-C 型相较ADHD-HI 型更重,且在听觉及视觉注意维度受损也较ADHD-HI 型重.既往有研究发现,ADHD-C 型在注意受损方面最严重,分析其主要原因可能与不同亚型ADHD 儿童注意受损的不同机制有关[16-17].也有研究认为ADHD 儿童的多动冲动与纹状体结构及功能连接损害相关[18].同时有研究发现ADHD 患者的注意缺陷与丘脑体积和功能连接异常相关[19].ADHD-C型的儿童既有多动冲动症状又有注意缺陷障碍,可能是ADHD-C 型注意受损较为严重的原因.因此,ADHD-HI 及ADHD-C 亚型患儿在视觉和听觉注意力特征性功能受损的程度是不同的.

ADHD 患儿对于经典的神经影像学(如fMRI)检查依从性差、接受度低,于是诸多研究开始使用fNIRS 来检测ADHD 执行功能的脑功能变化[20],且目前研究结果证明了fNIRS 作为ADHD 儿童早期诊断监测工具的潜力[21].已有研究发现VFT 可以唤起大脑血流动力学反应[22],本研究也同样观察了ADHD-HI 及ADHD-C 亚型儿童在VFT 时的脑血流动力学反应特征,发现经年龄、性别因素校正后,ADHD-C型儿童VFT期间的左右颞叶积分值低于ADHD-HI 型,提示ADHD-C 型儿童左右颞叶的平均oxy-Hb浓度可能低于ADHD-HI型.有研究发现ADHD患者核心症状的注意缺陷与前扣带回、背外侧前额叶等有关,而多动冲动则与颞叶、眶额叶皮层等有关.前额叶是重要的控制认知过程的区域,在知觉、能动性、持续行为、语言和执行功能等方面均发挥重要作用[23].颞叶与语言理解、听觉、记忆、精神等功能相关,国内学者报道静息态fMRI 下的ADHD 儿童颞中回自发性活动减弱[24],同样,国外有很多研究发现在不同神经心理任务(认知灵活性、反应抑制、记忆和注意力)中,ADHD患儿前额叶皮层的激活程度也低于正常儿童[25];此外,ADHD 儿童的颞叶皮质对面部情绪刺激的反应性也低于正常对照组.

国内肖婷等[26]运用视空间工作记忆范式(包括观察任务、反应任务以及比较任务)及fNIRS 来研究ADHD 患儿的工作记忆,发现ADHD-C 型儿童在执行反应任务时,左下侧前额叶含氧血红蛋白激活量较ADHD-I型低.兰红艳等[27]基于fNIRS结果发现不同亚型ADHD 患儿右侧前额叶皮质功能有差异,其中ADHD-C 型患儿可能存在右侧前额叶皮质功能补偿.朱一可[28]利用fNIRS 对ADHD儿童的执行功能障碍(反应抑制功能及工作记忆功能)进行探索,研究发现ADHD 患儿在执行反应抑制任务时,不同亚型ADHD 儿童右侧额中回和额下回的激活均受损,其中ADHD-I 型存在右侧中央前回和左侧颞中回激活受损,ADHD-C 型存在左侧颞中回激活受损,推测这两组亚型儿童左侧颞中回的激活减弱可能与抑制功能受损有关;在执行工作记忆任务时,ADHD-I 型存在右侧中央后回的激活受损,ADHD-C 型存在背外侧前额叶和右侧缘上回的激活受损,推测ADHD-C 型前额叶的激活减弱可能与其工作记忆功能损害密切相关.本研究观察ADHD-C 型儿童左右颞叶的血流动力学激活较弱,原因可能与ADHD-C 型注意力受损较ADHD-HI 型更严重有关.此外,本研究结果表明颞叶的平均oxy-Hb 降低反映了不同亚型ADHD 儿童的特异性脑功能,既有共同的部位,又有各自的特点.

本研究将两组亚型ADHD 儿童前额叶及左右颞叶的氧浓度和血红蛋白浓度的变化与IVA-CPT测试的6 个商数进行Spearman 相关性分析,结果显示两型ADHD 儿童在VFT 期间左右颞叶的积分值与综合注意商数及听、视觉注意商数均呈正相关,即这两型ADHD 儿童的注意力受损越重,左右颞叶的血流动力学激活程度越低.这些结果与既往研究结果相似,如朱一可[28]研究结果显示ADHDHI 型颞中回的激活增强与IVA 多动商数呈正相关,不同亚型ADHD 患儿的脑区激活增强与其核心症状和行为问题存在相关性,推测这些脑区的激活增强可能对ADHD 的反应抑制缺陷起代偿作用;王苏文等[29]通过磁共振成像(functional Magnetic Resonance Imaging,fMRI)来研究ADHD 儿童右侧颞顶叶交界区(right Temporo-Parietal Junction,rTPJ)与全脑的功能连接特征,发现rTPJ 与全脑功能连接强度和注意缺陷评分及多动评分呈正相关,提示rTPJ 与全脑功能连接强度的增强在一定程度上可能提高了注意力重定向的频率,从而提高了多动及注意缺陷评分.

综上的研究结果显示ADHD-C 型和ADHD-HI型同时存在前额叶激活受损和左右颞叶的激活受损,两组患儿之间受损范围和受损程度存在明显差异,与ADHD-HI 型相比而言,ADHD-C 型受损程度表现得更为严重.ADHD-C 和ADHD-HI 型儿童左右颞叶的激活程度与核心症状存在较好的相关性,总体而言,左右颞叶激活受损特点可能是不同ADHD亚型儿童的神经病理基础.因此,颞叶的血流动力学激活减弱可能是ADHD 儿童注意力症状的生物标志物.研究结果提示有必要深入探索不同亚型ADHD 的发病机制,可以为针对性地干预、辅助诊断和治疗评估、方案制定等提供科学依据.

本研究尚有不足之处,主要在于纳入的ADHD患儿未能排除所有共患疾病,常见的如抽动障碍、对立违抗等对患儿近红外信号产生的影响.此外,两组亚型样本量较小,对于ADHD 儿童脑血流动力学反应与临床相关症状及治疗反应关系的解释有一定局限性.因此,今后研究将进一步加大临床样本收集,扩大ADHD-HI 组的样本量,结合fMRI等其他诊断手段更好地探索ADHD 三种亚型脑血流动力学特征以及ADHD 儿童脑血流动力学反应改变的病理生理学机制.