非高血糖性糖尿病酮症酸中毒的诱因及发病机制研究进展

韩利民,刘 丹,胡 蕖,刘 娇

(重庆市长寿区人民医院内分泌内科,重庆 401220)

非高血糖性糖尿病酮症酸中毒(euglycemic diabetic ketoacidosis,euDKA)是临床中一种较为罕见的急性代谢紊乱综合征,属于糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA)的特殊类型,其发病率仅占DKA的2.6%～7.0%[1]。1973年,MUNRO等首次发现在211例DKA患者中,有37例患者的血糖相对正常(静脉血糖<300 mg/dL),但血清碳酸氢钠≤10 mmol/L,这种特殊的DKA被称为euDKA[2]。因euDKA患者血糖水平不高,故在临床工作中极易漏诊或延迟治疗,因此近年来该病已被密切关注。高阴离子间隙代谢性酸中毒(pH<7.30或碳酸氢盐<18 mmol/L)、酮症及血糖水平<13.9 mmol/L是euDKA诊断的金标准[3]。目前,尽管已有多个euDKA病例报道,但其诱因及机制尚不完全清楚。因此,本文就euDKA的发病机制进行综述,旨在进一步提高广大医务工作者对该病的认识。

1 euDKA的诱因

近年来,随着对euDKA研究的深入,多项研究表明钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium glucose cotransporter 2 inhibitors,SGLT2i)是euDKA发生的最主要诱因,其他还包括低碳水化合物生酮饮食(low carbohydrate ketogenic diet,LCKD)、禁食、妊娠、急性感染、手术等因素[4-7]。

1.1 SGLT2i

SGLT2i是一种不依赖于胰岛素分泌的新型降糖药物,因其具有明确的心肾保护作用已在临床上被广泛使用。但美国食品和药物管理局(food and drug administration,FDA)和欧洲药品管理局(European medicines agency,EMA)曾发布声明,无论是何种SGLT2i,都可能诱发euDKA[8]。研究表明,在使用SGLT2i治疗的糖尿病患者中,每年1 000例患者中约1.8例发生了euDKA[9]。

卡格列净是2013年FDA首次批准上市的SGLT2i,也是目前引起euDKA最常见的SGLT2i。一项多中心临床研究对SGLT2i诱发euDKA的人群进行亚组分析,结果发现卡格列净最常见,其次是恩格列净和达格列净[10]。此外,对于新一代SGLT2抑制剂艾拓格列净,相关研究也发现已有3例2型糖尿病患者在使用艾拓格列净后发生了euDKA[11]。

1.2 LCKD和禁食

LCKD曾被认为是一种流行的减肥和糖尿病饮食管理方法,主要通过严格限制每天碳水化合物摄入量(通常低于50 g/d),诱导机体代谢过程改变,最终以酮体作为主要能源被机体利用[12]。既往已有多项研究证明LCKD可以改善体重、血糖控制和其他代谢参数,因此曾用于成人糖尿病或糖尿病前期、肥胖、多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)的治疗[13-14]。

近年来,大量研究发现LCKD和禁食也是诱发euDKA的潜在因素之一,尤其是对于有糖尿病基础病史的人群。DORCELY等[15]报道1例2型糖尿病患者在LCKD治疗1周后发生了euDKA,并出现胸痛表现,而采用胰岛素、补液等方式治疗后患者胸痛等症状完全消失。YARON等[16]报道1例1型糖尿病孕妇自行采用LCKD方式(碳水化合物20～30 g/d)治疗后出现euDKA,但增加每日碳水化合物摄入量(120 g)后未再发生euDKA。还有研究发现2例1型糖尿病患者因疾病禁食同样能诱发euDKA,尽管住院期间一直积极进行补液和规律使用胰岛素[17]。此外,其他研究表明即使是健康的中年女性,禁食后也有可能发生euDKA[18]。

1.3 妊娠

因机体代谢环境和免疫系统改变,妊娠已被认为是诱发DKA的独立危险因素,如果诊治不及时,胎儿死亡率可高达35%[19]。相关研究表明,妊娠糖尿病患者DKA的发病率明显高于非妊娠糖尿病患者[20]。

自1993年MARTIN等首次发现2例糖尿病孕妇发生euDKA以来,全球已有数十例妊娠期发生euDKA的病例被陆续报道[19,21-22]。在以上病例中,绝大多数孕妇既往都有糖尿病或妊娠糖尿病病史,且多为妊娠中晚期(28～37周),其原因主要与母体过度通气、生理性血液稀释及人类绒毛膜促性腺激素等因素有关。但少部分孕妇在妊娠早期(4周)也出现了euDKA,可能与早期妊娠反应导致脱水相关[21]。

1.4 感染

相关证据表明感染也是DKA的最常见诱因,其占比高达30%,主要为尿路感染和肺炎[23]。多项研究报道新型冠状病毒感染和尿路感染均会诱发euDKA,包括糖尿病患者和非糖尿病患者。LI等[24]研究发现,在新型冠状病毒感染合并euDKA的5例人群中,3例为糖尿病患者,2例为非糖尿病患者。PATLOLLA等[25]和ORIOT等[26]分别报道1例2型糖尿病患者在泌尿道感染后和1型糖尿病患者在感染新型冠状病毒后出现euDKA后者发生,原因可能与新型冠状病毒感染增加脂肪分解并诱导生酮作用有关。此外,1例青年妊娠糖尿病患者在妊娠期间因尿路感染发生euDKA[4]。

1.5 手术

既往数据表明,1型糖尿病患者手术后发生DKA的概率高达20%～25%[27],但相关研究表明1型糖尿病患者行减肥手术后也可能诱发euDKA,患者术后饮食结构的改变、脱水参与了euDKA的发生[28]。近期的两项研究报道了2型糖尿病患者在分别行机器人辅助袖状胃切除术后第2天及子宫切除术后第5天均发生了euDKA,其原因均与手术应激有关[29-30]。另一项研究报道了1例长期服用恩格列净的糖尿病患者在下肢搭桥术后出现严重的euDKA,这表明手术可能是euDKA的直接诱因,而使用SGLT2i会进一步促进euDKA的发生。

1.6 其他

除以上常见诱因外,多项研究表明酗酒、摄入可卡因、抑郁症、胃痉挛、肌肉萎缩症、糖原储存疾病、急性胰腺炎和慢性肝脏疾病等因素均可能会导致euDKA的发生[31-34]。

2 euDKA的发病机制

众所周知,DKA发病主要与胰岛素缺乏和多种胰岛素拮抗激素水平升高有关,两者能促进糖原分解,增加肝脏葡萄糖生成,降低外周组织对葡萄糖利用和加剧脂肪分解,最终导致高血糖和酮症酸中毒。

与DKA相似,各种诱因导致胰岛素拮抗激素水平或胰高血糖素/胰岛素升高也是euDKA发生的主要机制[35]。研究表明感染、手术和妊娠等应激状态均能刺激机体分泌肾上腺素、胰高血糖素,最终促进脂肪分解导致酮症或酮症酸中毒[36]。LCKD、禁食等饮食结构调整能改变机体的代谢途径,变为以脂肪为能源物质,从而加剧游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)进入肝脏氧化产生酮体。SGLT2i 抑制剂能直接刺激胰腺α细胞分泌胰高血糖素和间接降低磷酸二酯酶3B(phosphodiesterase-3B,PDE3B)、乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase,ACC)活性,促进游离脂肪酸生成增多进而转化为酮体[37-39]。此外,SGLT2i还能促进肾小管对酮体的重吸收,其机制与SGLT2i介导的Na+浓度在肾小管液中排泄增加,增加酮体重吸收的电化学梯度有关[40]。

与DKA不同的是,euDKA发生时血糖水平常不高,主要与以下机制有关。一方面,euDKA患者体内胰岛素缺乏并不明显,糖原分解、肝脏葡萄糖生成能力降低,外周对葡萄糖的利用增加。如长期饮酒、慢性肝脏疾病、糖原储存疾病可引起肝糖原分解或肝葡萄糖生成减少,而肌肉萎缩症可导致肌糖原储备减少和分解障碍,以上原因均会促使机体血糖水平常正常或偏低。另一方面与机体内葡萄糖的消耗或排泄增加有关。可待因引起的厌食效应、禁食、LCKD方式均能增加机体对葡萄糖的消耗。妊娠时期,胎儿和胎盘能量需求增加促进葡萄糖消耗及生理性血液稀释、肾小球滤过率升高也会导致机体血糖处于正常水平[41-42]。而SGLT2i通过增加尿糖排泄从而降低机体葡萄糖水平。

因此,各种诱因可通过以上不同机制促进euDKA发生,且相互之间存在协同作用,见图1。

：促进;……┋：抑制。

3 总结与展望

自SGLT2i问世以来,目前发现其已成为euDKA发生的最常见诱因,其他诱因还包括LCKD、禁食、妊娠、感染、手术等。以上诱因均能通过不同机制促进脂肪分解为FFA,最终进入肝脏生成酮体促进euDKA发生。

由于euDKA患者的血糖水平正常或相对较低,导致在临床中其容易被漏诊,因此,对于合并代谢性酸中毒症状和血酮/尿酮阳性糖尿病患者都应警惕euDKA。euDKA的治疗原则与DKA基本相同,尽早补液、采用小剂量胰岛素降糖、积极消除诱因(包括停用SGLT2i、控制感染、调整饮食结构等)及维持电解质平衡,对于改善患者预后均有重要意义[43]。

综上所述,作为DKA的一种特殊类型,euDKA在临床中已越来越常见,早期识别及治疗是降低患者死亡风险的关键。尤其对于糖尿病患者,在使用SGLT2i之前,应充分评分患者是否合并有其他诱发euDKA的潜在诱因,及时预防euDKA发生。