列线图模型对超重及肥胖儿童青少年高尿酸血症发生风险的预测与评估

敬剑英,肖宁婷,郭雪梅,敬雪明,谢 荣,何泳龙

(川北医学院附属医院：1.肾病内科;2.风湿免疫科,四川南充 637000)

高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)是嘌呤代谢紊乱导致血清尿酸生成过多或排泄障碍而引起的一种代谢异常疾病[1-2]。BMI每增加5 kg/m2,痛风风险则增加55%,提示超重、肥胖人群是HUA的重点患者群[3]。目前,我国儿童青少年的超重及肥胖发生率明显升高,HUA发病率呈增长趋势且逐渐低龄化[4]。儿童青少年阶段HUA的典型临床症状不明显,故易被忽视。因此,识别超重及肥胖儿童青少年HUA的危险因素,早期进行预防和干预,有助于降低超重及肥胖儿童青少年HUA发病率,对儿童青少年的健康成长、发育具有重要意义[5]。故本研究通过回顾性分析,基于本院的临床资料,筛选超重及肥胖儿童青少年HUA的危险因素,构建列线图模型并进行内部验证,以期通过对危险因素的早期识别、早期干预以降低该人群HUA的发病风险。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年9月至2022年8月本院6～17岁超重及肥胖儿童青少年1 410例作为研究对象,其中428例(30.35%)为HUA。按照7∶3的比例将1 410例随机分入建模组和验证组。参照第8版《诸福棠实用儿科学》[6]的高尿酸定义,建模组共987例,其中280例(28.37%)为HUA(纳入HUA组),707例(71.63%)为非HUA(纳入非HUA组);男552例(55.93%),女435例(44.07%)。验证组共423例,其中148例(34.42%)为HUA,275例(65.58%)为非HUA;男255例(60.28%),女168例(39.72%)。纳入标准：(1)年龄6～17岁,性别不限;(2)数据资料完全。排除标准：(1)患有恶性肿瘤、严重创伤、严重心肺功能障碍;(2)半年内服用影响尿酸水平的药物。本研究经川北医学院附属医院伦理委员会批准(审批号：2022ER576-1)。

1.2 方法

1.2.1相关诊断方法

(1)HUA判断方法：根据第8版《诸福棠实用儿科学》[6]将HUA定义为：男性血尿酸(serum uric acid,SUA)≥416 μmol/L,女性SUA≥357 μmol/L。(2)超重及肥胖判断方法：参照中国肥胖问题工作组提出的《中国学龄儿童青少年超重、肥胖筛查体重指数值分类标准》[7],BMI<第85百分位数(P85)为正常,BMI≥P85为超重,BMI≥第95百分位数(P95)为肥胖。

1.2.2临床资料收集

采用本院临床科研平台回顾性收集研究对象的病例资料。(1)一般资料：年龄、性别、BMI。(2)实验室指标：采集空腹静脉血,采用全自动生化分析仪(德国西门子公司)测定血WBC、RBC、Hb、白蛋白(albumin,ALB)、C反应蛋白(C-reactive ptotein,CRP)、血肌酐(serum creatinine,SCr)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、SUA、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、胱抑素C(cystatin C,cysC)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)、血钾、血钙、血磷、血镁等指标水平。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 非HUA组与HUA组临床资料比较

非HUA组与HUA组间性别、年龄、TG、SCr、BUN、Hcy、cysC、RBC、Hb、HDL、ALB、血钙、血磷比较,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 非HUA组与HUA组临床资料比较

2.2 建模组超重及肥胖儿童青少年HUA的多因素分析

将2.1中差异有统计学意义的因素作为自变量,以是否发生HUA为因变量,进行多因素logistic回归分析。赋值情况：性别(女生=1,男生=1);年龄[儿童(6～12岁)=0,青少年(>12～17岁)=1],连续变量以原始值录入。结果显示,性别(男)、年龄(青少年)、SCr、TG、血钙是超重及肥胖儿童青少年HUA发生的独立危险因素,见表2。建立超重及肥胖儿童青少年HUA的风险预测模型方程：P=1/[1+exp(-12.837-0.786×男性+0.843×青少年+3.295×血钙+1.328×TG+0.046×SCr)]。

表2 建模组超重及肥胖儿童青少年HUA的多因素分析

2.3 超重及肥胖儿童青少年HUA列线图模型

根据2.2的分析结果,将性别(男)、年龄(青少年)、SCr、TG、血钙作为超重及肥胖儿童青少年发生HUA的独立危险因素,运用R语言构建列线图模型,见图1。通过列线图可对每个变量进行评分,将所有变量的分数相加即可得到总分,据总分向下绘制一条垂直线,可得出超重及肥胖儿童青少年HUA的估计概率。当超重及肥胖儿童青少年列线图总得分>92.5分时,患病风险高达99%。

图1 超重及肥胖儿童青少年HUA列线图模型

2.4 列线图模型ROC、DCA、CIC曲线评价

以logitP为检验变量,是否发生HUA为状态变量,绘制模型的ROC曲线结果显示,AUC为0.840(95%CI：0.801～0.880),敏感度为0.786,特异度为0.762,Youden指数为0.548,C-index为0.840。当临界值>0.548时,提示超重及肥胖儿童青少年存在HUA的发生风险,见图2～4。

图2 超重及肥胖儿童青少年HUA风险预测模型ROC曲线

图4 超重及肥胖儿童青少年HUA风险预测模型CIC

2.5 列线图模型ROC曲线、DCA、CIC验证

内部验证结果显示,ROC曲线AUC为0.871(95%CI：0.823～0.920),敏感度为0.811,特异度为0.831,Yuden指数为0.642。运用Bootstrap重复抽样1 000次进行内部验证并绘制校准曲线图。校准曲线图围绕理想曲线波动,几乎与理想曲线重合。DCA、CIC结果均提示列线图模型有良好的预测价值,见图5～7。

A：预测模型内部验证ROC曲线;B：预测模型校准曲线。

图6 内部验证超重及肥胖儿童青少年HUA风险预测模型DCA

图7 内部验证超重及肥胖儿童青少年HUA风险预测模型CIC

3 讨 论

肥胖是世界卫生组织确定的十大慢性疾病之一,儿童青少年超重及肥胖所引发的高血压、糖尿病、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、呼吸道疾病、骨关节炎等一系列慢性非传染性疾病危险性正在逐渐增加,肥胖已成为严重危害全世界居民健康的公共卫生问题。尿酸是人类嘌呤代谢的终产物,近年来,成人HUA已受到广泛重视,但临床对于儿童及青少年HUA的认识仍不足。本研究结果显示,6～17岁超重及肥胖儿童青少年HUA患病率为30.35%,提示超重及肥胖儿童青少年HUA已成为比较突出的健康问题,应该引起社会的高度重视。

本研究中,男性超重及肥胖儿童青少年的HUA患病风险明显高于女性,这与国内外既往研究结果一致[8-10],其原因可能是女性体内雌激素可以增强身体代谢,增加肾脏对尿酸的排泄,降低循环水平[3,11-12]。本研究中,超重及肥胖青少年HUA患病率高于儿童,其原因可能是随着青春期肌肉质量的增加,可能会导致三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)消耗增加,ATP代谢增加会诱导肌肉中的嘌呤释放,从而导致尿酸水平升高[13]。因此,更应加强青少年高风险人群的尿酸水平监测,早期进行干预。

本研究结果显示,TG水平升高是超重及肥胖儿童青少年HUA发生的危险因素,这与既往研究结果相一致[11,14],其机制可能是肥胖脂肪组织过度积累导致脂肪细胞因子的失调和炎症细胞因子的释放,增加了尿酸的产生[15-16]。也有证据表明,肥胖与脂肪组织中的脂解功能上调有关,脂解也可能增加肥胖脂肪组织中尿酸的产生,导致SUA水平升高,同时增加内脏脂肪的积累[17-19]。本研究中还发现SCr水平升高是超重肥胖儿童青少年HUA发生的危险因素,既往研究亦证实SUA与SCr相互影响[20],SUA可能是肾损伤的强促进剂,在疾病早期阶段可检测到其不利作用。因此,超重及肥胖儿童青少年应尽早知晓和控制SUA水平,这对于防治慢性肾脏疾病有重要意义。本研究中血钙水平升高亦是HUA发病的危险因素,但血钙对HUA的风险预测在既往研究中尚无报道。

本研究经logistic回归分析,最终将性别、年龄、血钙、TG、SCr纳入列线图模型,模型风险评估总分为140分,评分>92.5分时患病风险高达99%。列线图可赋予风险因素定量的评估分数,为超重及肥胖儿童青少年这一特定人群提供HUA评估的风险量表。本研究建立的肥胖超重儿童青少年HUA患病风险列线图模型ROC曲线的AUC为0.840(95%CI：0.801～0.880),C-index指数为0.840,表明模型具有良好的区分度,提示模型的预测能力较强,预测准确度较高。DCA横坐标表示患病风险概率(阈值概率),纵坐标表示列线图模型在疾病诊断为阳性和阴性之间的利减去弊关系(即预测模型诊断的净收益),当阈值概率达到阈值,则界定为阳性。本研究模型高风险阈值为0.1～0.8,净收益率>0,表明列线图模型具有一定的临床实用性。CIC显示红色曲线以下,在每个阈值概率下,被列线图模型划分为阳性(高风险)的例数;蓝色曲线为每个阈值概率下“金标准”诊断为阳性的例数,表明列线图模型有一定的临床影响价值[21-22]。

综上所述,本研究采用列线图模型对6～17岁超重及肥胖儿童青少年HUA发病风险进行预测,同时运用ROC曲线、DCA、CIC对模型进行验证。采用列线图模型可尽早识别高危人群,提前干预,以减少HUA的发生、发展,具有重要的临床意义及社会价值。